良好的制藥企業(yè)變更控制管理分析

譚建新

（上海藥品審評核查中心，上海 201203）

藥品生產(chǎn)中影響藥品質(zhì)量的各種因素包括廠房設(shè)備設(shè)施、物料、生產(chǎn)工藝、質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)、檢驗方法等，均可能發(fā)生不同形式、不同程度的變化，導(dǎo)致藥品質(zhì)量風(fēng)險。變更是指對廠房設(shè)備設(shè)施、物料、生產(chǎn)工藝、質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)、檢驗方法、操作規(guī)程、公用系統(tǒng)和計算機化系統(tǒng)等的添加、刪除或修改，變更控制則是針對擬進行的變更，對其變更過程和實施進行控制的質(zhì)量管理方式[1-2]。制藥企業(yè)需要對變更可能帶來的影響進行充分評估，并實施有效的變更控制，以將變更引起的質(zhì)量風(fēng)險降低至可接受范圍。隨著《藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范》（GMP）的執(zhí)行，特別是2010年版GMP的制訂和執(zhí)行，變更控制理念逐漸被國內(nèi)制藥企業(yè)接受并運用[3-4]。但制藥企業(yè)在日常實施過程中對變更控制往往會遇到某些具體問題，本研究中擬通過闡述良好的變更控制以便企業(yè)更好地進行變更控制管理。

1 存在的缺陷及原因分析

1．1 缺陷

自2011年3月1日起，2010年版GMP已實施6年多，但制藥企業(yè)普遍存在變更控制管理薄弱的情況，尤其中小型國內(nèi)制藥企業(yè)最為突出，通常表現(xiàn)在變更控制理念意識不強、變更控制程序混亂和變更涉及的風(fēng)險評估不充分、不全面等[5]。

筆者對2016年上海市藥品GMP檢查缺陷項匯總分析，發(fā)現(xiàn)在所執(zhí)行的82家次GMP認(rèn)證和GMP跟蹤檢查中，共有28家次企業(yè)存在變更控制管理方面的缺陷，占比34．15%，缺陷頻率位于“質(zhì)量控制與質(zhì)量保證體系”方面缺陷前列。詳見表1。且基本上來自于中小型國內(nèi)民營制藥企業(yè)或國有制藥企業(yè)，說明國內(nèi)制藥企業(yè)對質(zhì)量管理環(huán)節(jié)中變更控制管理重視程度不夠。檢查所發(fā)現(xiàn)的典型缺陷項包括未對實際發(fā)生的變更進行變更控制管理，變更的分類不合理，變更的評估不充分或未進行評估，變更實施記錄不完整等。

表1 2016年上海市藥品GMP檢查“質(zhì)量控制與質(zhì)量保證”缺陷分布（條）

同樣，原國家食品藥品監(jiān)督管理總局食品藥品審核查驗中心發(fā)布的2015年和2016年度藥品檢查報告顯示，對藥品注冊生產(chǎn)現(xiàn)場檢查中，頻繁發(fā)現(xiàn)企業(yè)生產(chǎn)工藝或關(guān)鍵工藝參數(shù)、內(nèi)包材與核定內(nèi)容不一致，且未進行評估、研究；對藥品生產(chǎn)企業(yè)GMP檢查中，頻繁發(fā)現(xiàn)企業(yè)相關(guān)變更未按照變更程序進行變更控制，如對發(fā)生的變更缺少必要的評估和驗證，或評估不充分[6-7]。

1．2 原因分析

1）企業(yè)變更控制理念不強，對于自認(rèn)為微小的變更，均不執(zhí)行變更控制管理。

2）因為對變更控制管理知識和技能掌握不夠，存在變更控制程序制訂不合理，變更控制的管理方式欠妥，導(dǎo)致管理具體變更時往往出現(xiàn)程序性錯誤或邏輯混亂。

3）程序中沒有明確設(shè)置針對變更應(yīng)進行哪些方面評估，執(zhí)行具體的變更控制管理時，對變更的評估不充分、不全面。

4）管理具體變更時，因時間倉促或變更實際已發(fā)生，對變更涉及的影響評估缺失、不充分或沒有邏輯性。

5）變更申請被批準(zhǔn)后，沒有針對變更具體情況和評估的結(jié)果，制訂相應(yīng)針對性的行動方案，或指定的行動方案未經(jīng)確認(rèn)和批準(zhǔn)，導(dǎo)致應(yīng)采取的行動未得到有效跟蹤、并確認(rèn)所采取的變更是否達(dá)到預(yù)期目的。

2 良好的制藥企業(yè)變更控制程序

制藥企業(yè)對擬采取的變更進行變更管理，首先需要一份科學(xué)、合理的變更控制管理程序文件，以指導(dǎo)其變更控制的管理[8-9]。通常，該份文件應(yīng)明確當(dāng)存在對原輔料、包裝材料、質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)、檢驗方法、操作規(guī)程、廠房、設(shè)施、設(shè)備、儀器、生產(chǎn)工藝、公用系統(tǒng)和計算機化系統(tǒng)等變更時，應(yīng)以文件規(guī)定的書面方式記錄相應(yīng)的變更過程。

文件中應(yīng)對變更控制管理涉及的術(shù)語及質(zhì)量管理中涉及的相應(yīng)術(shù)語進行必要的定義，如變更和變更控制的定義、變更等級分類（次要變更、主要變更、關(guān)鍵變更）、常見變更類型及盡可能的舉例，以方便日常的變更管理，如供應(yīng)商、工藝或輔料、包裝材料等物料的變更，產(chǎn)品中定量或定性的成分，生產(chǎn)工藝、處方及工藝控制，物料、中間品和成品的標(biāo)準(zhǔn)及其控制程序，初級和次級包裝、貼簽和儲存，設(shè)備（包括各類計算機化系統(tǒng)），廠房、設(shè)施和環(huán)境控制等。

文件應(yīng)定義變更申請人、部門管理者、質(zhì)量部變更控制協(xié)調(diào)員、變更評估人、變更行動執(zhí)行人、質(zhì)量保證負(fù)責(zé)人和高層管理者的職責(zé)。同時，對每一起變更應(yīng)在此文件中程序性地明確定義公司健康、安全與環(huán)境保護（HSE）部門、質(zhì)量部門、注冊部門（如有）、變更涉及區(qū)域部門的評估職責(zé)，并明確企業(yè)負(fù)責(zé)人、質(zhì)量負(fù)責(zé)人、質(zhì)量受權(quán)人和質(zhì)量保證部門負(fù)責(zé)人的職責(zé)和對變更的批準(zhǔn)權(quán)限[10]。

文件應(yīng)從變更的申請、評估、變更行動方案制訂、變更申請的批準(zhǔn)、執(zhí)行變更行動計劃、變更的批準(zhǔn)和實施、變更實施后的跟蹤進行詳細(xì)而科學(xué)合理的設(shè)定[11-12]。

3 變更控制程序步驟

3．1 變更的申請

變更申請人應(yīng)對計劃的變更進行完整闡述，包括變更前后相應(yīng)項目、參數(shù)或系統(tǒng)的狀態(tài)和變更意義的對比，以及需要進行該變更的理由。

良好的變更控制管理模式，在正式提交變更申請前，變更申請人針對擬進行的變更提供必要的信息，包括但不限于對什么進行改變及其影響，變更涉及的范圍，準(zhǔn)備何時開始設(shè)施，為什么進行該變更，例如，風(fēng)險的降低、成本的降低和收益評估等。然后，由質(zhì)量部門負(fù)責(zé)變更管理協(xié)調(diào)的人員組織公司相應(yīng)專家對此進行預(yù)評估，如變更擁有者部門代表、質(zhì)量部代表和負(fù)責(zé)注冊部門的代表等，討論、評估變更對產(chǎn)品質(zhì)量、法規(guī)符合性和管理策略是否帶來的收益，評估變更的描述及變更理由是否充分，以確保變更正式申請后各流程能正常進行。

需要特別注意的是，變更申請人在申請變更時，應(yīng)使用經(jīng)質(zhì)量部門批準(zhǔn)的帶有特定追溯系統(tǒng)的固定格式單，或采用相應(yīng)的電子系統(tǒng)，如SAP系統(tǒng)的質(zhì)量管理模塊、Trackwise軟件和Phenix軟件等。質(zhì)量部變更控制管理協(xié)調(diào)人接到變更申請后，對變更建立編號，并組織變更的風(fēng)險評估。

提交變更申請的同時，應(yīng)評估變更的潛在風(fēng)險和收益，包括產(chǎn)品質(zhì)量、法規(guī)符合性、商業(yè)和HSE的潛在風(fēng)險，執(zhí)行變更對其他可能受影響的系統(tǒng)或產(chǎn)品的風(fēng)險，以及執(zhí)行變更的成本支出和收益等。通過風(fēng)險的嚴(yán)重性、發(fā)生的可能性及可檢測性來評估其風(fēng)險等級，當(dāng)涉及質(zhì)量、技術(shù)和注冊方面的評估時，風(fēng)險、費用和收益的信息可以讓企業(yè)決策人進行更完整的評估，以在批準(zhǔn)變更申請時對這些信息的評估和對變更申請的批準(zhǔn)與否進行決定，并確定行動方案和資源的優(yōu)先順序。

3．2 評估

變更申請需要由相關(guān)的專家就其科學(xué)性、經(jīng)濟收益、安全、有效、質(zhì)量及法規(guī)符合性進行全面評估，并詳細(xì)記錄各項評估內(nèi)容。為防止變更的影響評估不夠全面，應(yīng)程序性地設(shè)定需要對每一變更進行質(zhì)量、科學(xué)技術(shù)、驗證、HSE和法規(guī)符合性各方面的評估，并根據(jù)變更類型和范圍的具體情況，必要時額外增加其他評估者。文件還應(yīng)明確各個評估項目的評估人的確定原則。注冊部門應(yīng)充分評估變更對注冊文件及對法規(guī)符合性的潛在影響，并制訂必要的注冊相關(guān)措施，如補充申請或再注冊等；質(zhì)量部門則應(yīng)充分評估變更對產(chǎn)品質(zhì)量的影響，是否需要采取如穩(wěn)定性考察或再確認(rèn)等措施，以掌握更充分的信息，進而更清晰地為完成對變更的影響評估；對于驗證及生產(chǎn)技術(shù)部門，則應(yīng)評估涉及的變更是否需要進行驗證或工藝驗證；還需評估變更是否引發(fā)或增加HSE風(fēng)險[13]，如果評估的結(jié)果是存在影響，則該區(qū)域?qū)＜覒?yīng)負(fù)責(zé)提出相應(yīng)控制風(fēng)險的行動措施。同時，應(yīng)在變更評估中，明確如何及何時對變更效果進行評估[14]。

3．3 變更行動方案制訂

完成對變更的評估后，質(zhì)量部負(fù)責(zé)變更控制管理的協(xié)調(diào)人員協(xié)助變更申請人，按照各評估專家的意見制訂變更行動方案。方案應(yīng)包括具體應(yīng)執(zhí)行的行動內(nèi)容、責(zé)任人和計劃完成時間，且行動應(yīng)得到相應(yīng)行動負(fù)責(zé)人及其部門負(fù)責(zé)人和質(zhì)量部的確認(rèn)。需要注意的是，行動方案中可能包括在變更實施前必須完成的行動，也可能包括對執(zhí)行變更不是必須在變更批準(zhǔn)前完成的行動，故應(yīng)在行動方案中予以明確，并說明理由。

3．4 變更申請的批準(zhǔn)

質(zhì)量部門綜合各位專家的評估意見，確定變更的等級。變更申請的批準(zhǔn)與否應(yīng)基于變更涉及的產(chǎn)品關(guān)鍵質(zhì)量屬性、注冊情況及法規(guī)符合性、經(jīng)濟效益，以及行動方案的相關(guān)性、完整性和可行性（包括其執(zhí)行時限）。

若對產(chǎn)品的關(guān)鍵質(zhì)量屬性不大可能產(chǎn)生影響的變更，無需進行穩(wěn)定性考察、對比實驗和再驗證以確認(rèn)變更的合理性，并且不影響法規(guī)和注冊許可的，一般定義為一般變更。可能潛在影響產(chǎn)品的關(guān)鍵質(zhì)量屬性的變更，則需要進行穩(wěn)定性考察、對比實驗和再驗證以確認(rèn)變更的合理性，但不影響法規(guī)和注冊許可的，可以定義為主要變更。對產(chǎn)品的關(guān)鍵質(zhì)量屬性存在重大潛在影響的變更，需要進行穩(wěn)定性考察、對比實驗和再驗證以確認(rèn)變更的合理性，且影響到法規(guī)和注冊許可的，應(yīng)定義為關(guān)鍵變更。根據(jù)變更的等級，企業(yè)可在文件中明確不同等級的變更申請由不同崗位人員審批，如質(zhì)量部變更控制管理協(xié)調(diào)員對次要變更申請的批準(zhǔn)，質(zhì)量保證負(fù)責(zé)人對主要變更申請的批準(zhǔn)，質(zhì)量負(fù)責(zé)人或質(zhì)量受權(quán)人對關(guān)鍵變更申請的批準(zhǔn)[10]。

3．5 執(zhí)行變更行動計劃

變更申請被批準(zhǔn)后，變更申請人或質(zhì)量部變更控制管理協(xié)調(diào)人應(yīng)按照企業(yè)建立的質(zhì)量管理制度，跟蹤、督促相應(yīng)行動計劃的準(zhǔn)時完成。所有行動完成后，變更申請人應(yīng)完成行動總結(jié)，并得到質(zhì)量部門的確認(rèn)。對于不能及時完成的工作，應(yīng)進行記錄并報告至質(zhì)量部門，進行必要的評估和得到批準(zhǔn)。

3．6 變更的批準(zhǔn)和實施

在質(zhì)量部門批準(zhǔn)前，不得實施變更。當(dāng)所有的變更均完成后，包括受影響的相應(yīng)文件均按計劃進行修訂，批準(zhǔn)變更的實施。對產(chǎn)品的關(guān)鍵屬性有影響的變更，基于法規(guī)符合性或必須通知藥監(jiān)部門而進行備案的，應(yīng)將變更申請被批準(zhǔn)后生產(chǎn)的批次產(chǎn)品置于待檢狀態(tài)，取得藥監(jiān)部門的批準(zhǔn)后，再對變更實施后生產(chǎn)的產(chǎn)品放行。

3．7 變更實施后的跟蹤

應(yīng)根據(jù)變更的影響及性質(zhì)，確定是否需要對有效性進行評估，以確保采取的行動是否恰當(dāng)，進而確定是否需要采取進一步行動，如進行新的變更。同時，應(yīng)在產(chǎn)品回顧分析和預(yù)防維護報告等相應(yīng)工作中進行年度評估，以確保新增的變更使產(chǎn)品的總體質(zhì)量或工藝沒有改變，對廠房、設(shè)施、設(shè)備或工藝的確認(rèn)和驗證狀態(tài)沒有影響。

4 結(jié)語

質(zhì)量管理體系相對完善的制藥企業(yè)，每年進行的變更也不在少數(shù)，其中不乏大量的主要變更和關(guān)鍵變更，企業(yè)質(zhì)量部門每周對相應(yīng)的變更申請及批準(zhǔn)的變更申請進行協(xié)調(diào)、督導(dǎo)，對發(fā)起的變更進行跟蹤、控制。通過變更，可不斷完善工藝、檢驗、產(chǎn)品、物料、廠房、公用設(shè)施或操作方式方法等，保證了穩(wěn)定的生產(chǎn)出高質(zhì)量的藥品，制藥企業(yè)應(yīng)更努力地改進變更控制管理水平，完善質(zhì)量管理體系，通過類似變更控制的質(zhì)量管理方式正確解決企業(yè)在產(chǎn)品、工藝或流程中等方面可能存在的問題，促進產(chǎn)品質(zhì)量保持持續(xù)改進、持續(xù)創(chuàng)新。

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[7]國家食品藥品監(jiān)督管理總局食品藥品審核查驗中心．2015年度藥品檢查報告[EB／OL]．（2016-06-03）[2017-08-03]．http：／／www．sda．gov．cn／WS01／CL0051／154760．html．

[8]The International Council for Harmonisation of Technical Requirements for Pharmaceuticals for Human Use(ICH)．Guidance for Industry Q10 Pharmaceutical Quality System[EB／OL]．（2009-04-03）[2017-08-03]．http：／／www．ich．org／products／guidelines／quality／article／quality-guidelines．html．

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