乳腺癌小分子靶向藥物聯合用藥的研究進展*

薛淑一 ，李明春 △

(1．青島大學藥學院藥理學系，山東 青島 266021； 2．中國人民解放軍第401醫院藥劑科，山東 青島 266071)

乳腺癌是一種高度異質性疾病，是女性常見癌癥[1]，是通常發生于乳房腺上皮組織的惡性腫瘤。遺傳、環境、年齡、生活方式與飲食習慣[2]等因素使患者的HER2，BRCA1，BRCA2，RB 等基因發生突變[3-6]，進而導致乳腺癌的發生。小分子靶向治療是指在分子水平，針對已經明確的致癌靶點設計相應的治療藥物，特異性地與靶點結合發生作用，使腫瘤細胞特異性死亡。但乳腺癌靶點并不單一，單純持續的單藥靶向治療可能會引起患者耐藥，故小分子靶向藥物聯合用藥已成為治療腫瘤的首選方案[7]。

1 作用機制及臨床應用

詳見表1。

2 聯合用藥

2．1 曲妥珠單抗聯合化療藥物

化學治療(簡稱化療)藥物（如紫杉醇、多烯紫杉醇等）通過阻止或減緩乳腺癌癌細胞的生長，干擾其DNA代謝或有絲分裂而起作用，伴隨著中樞神經系統和周圍神經系統的毒性，且藥物不能區分正常細胞和腫瘤細胞，殺死腫瘤細胞的同時也會殺死正常細胞，導致嘔吐、腹瀉、腎損傷、聽力下降等一系列不良反應。2012年，歐洲臨床腫瘤學會報道的HERA研究（中位隨訪8年）證明，曲妥珠單抗聯合治療組患者較普通化療組無病生 存 率 （disease free survival，DFS） 提 高[22]。2014 年 ，Babar等[10]發現曲妥珠單抗聯合紫杉醇較普通單用紫杉醇組使晚期乳腺癌患者的總生存期（overall survival，OS）得以延長。NOAH試驗[23]證明，曲妥珠單抗聯合化療組較僅用化療組的病理完全緩解（pathological complete remission，PCR）率高。曲妥珠單抗與長春瑞濱的協同抗癌作用比長春瑞濱單藥強[24]，與卡培他濱聯合治療 MBC的效果較好[25]。GBG-26／BIG03-05研究表明，曲妥珠單抗與卡培他濱的聯用可提高客觀緩解率（objective response rate，ORR），延長疾病進展時間（time to progression，TTP）。相比化療藥物，曲妥珠單抗有自身異源性低，免疫清除效應較小、對非靶細胞殺傷作用小、不良反應小等優點[26]，與化療藥物聯用，大大降低了化療藥物的劑量，減少毒副作用。值得注意的是，曲妥珠單抗與蒽環類藥物聯合應用時會增加患者患充血性心力衰竭的概率[27]。

2．2 拉帕替尼聯合卡培他濱

拉帕替尼作為一種HER2與HER1受體抑制劑，亦能與化療藥物聯合。Geyer等[28]進行的隨機對照性中心臨床研究EGF100151中，比較了經蒽醌類、紫杉類與曲妥珠單抗聯用治療HER2陽性的晚期乳腺癌患者失敗后，用拉帕替尼聯合卡培他濱與卡培他濱單藥治療的療效，結果表明，聯合組優于卡培他濱單藥組。其作用機制可能是，拉帕替尼能作用于曲妥珠單抗作用不到的HER1靶點，抑制絡氨酸激酶的活性，從而促進細胞凋亡，故與卡培他濱聯用后，對于曲妥珠單抗聯合化療治療失敗的患者，有著更強的抑制作用。2007年美國食品藥物管理局(FDA)批準拉帕替尼聯合卡培他濱治療對曲妥珠單抗耐藥的HER2陽性的MBC患者，對于HER2陰性乳腺癌患者，雖然拉帕替尼沒有使其明顯獲益，但有延長無進展生存期(progression free survival，PFS)的趨勢[29]。

表1 乳腺癌小分子靶向藥物作用機制及臨床應用

2．3 曲妥珠單抗聯合拉帕替尼

有關新輔助治療的試驗NeoALLTO[30]證明，曲妥珠單抗和拉帕替尼聯合應用所產生的效果明顯高于單獨使用其中任何一種藥物，PCR率顯著提高，其作用機制可能是拉帕替尼抑制絡氨酸激酶磷酸化，曲妥珠單抗與配體競爭性地與HER2結合，從而抑制MAPK和AKT通路傳導，并通過抗體依賴性細胞介導細胞毒作用。兩者聯用，雙重抑制HER2靶點，促進腫瘤細胞凋亡，從而抑制腫瘤生長。近期有報道稱，曲妥珠單抗和拉帕替尼聯用能有效地靶向于HER2蛋白，其中曲妥珠單抗與癌細胞表面組合，而拉帕替尼則進入細胞EGFR區域，穿透細胞，在細胞內部作用于HER2蛋白，使其失去功效，進而對細胞發生殺傷作用。不到2周的聯合治療，11%的患者體內癌細胞完全消失，17%的患者腫瘤縮小至5 mm，說明聯合后某些患者不再需要化療[31]。因此，雙靶向藥物治療方案會更完全地阻斷HER2受體，增強HER2陽性早期乳腺癌患者的療效。雙靶向治療已成為國際熱點，NSABP研究曲妥珠單抗和拉帕替尼分別聯合化療藥物及兩者聯用治療HER2陽性乳腺癌，結果顯示雙靶向藥物較單靶向藥物PCR率顯著提高[32]。

2．4 貝伐單抗聯合化療藥物

貝伐單抗是重組人VEGF單克隆抗體，具有抗新生血管作用，主要以VEGF為作用靶點[33]。貝伐單抗是一種血管生成抑制劑，本身無抗腫瘤作用，而是破壞腫瘤血管生成達到殺滅腫瘤的目的。TNBC是指缺乏雌激素、孕激素受體，也不表達HER2的乳腺癌，約占全部乳腺癌的15%，但缺乏特異性靶點，多采用聯合化療的綜合療法[34]。E2100試驗[35]發現，貝伐單抗與紫杉醇聯合組較單藥組患者的ORR提高，PFS延長。將貝伐單抗是否聯合卡培他濱進行對比的AVF2119g試驗結果顯示，聯合組不僅未能提高 PFS，也未能改善 OS；肯定了E2100試驗提高反應率的結果，但兩組試驗均未能顯示對OS的影響，相反卻顯著提高了3級以上不良反應的發生率。與GALGB 40603研究結果相同[36]。由于貝伐單抗并未使患者OS改善，且如高血壓、器官損傷、中風等不良反應都有所提高，藥物死亡率達 1．29%[37]，因此2011年FDA綜合考慮，取消貝伐單抗用于治療MBC的決定。雖然貝伐單抗不能應用于乳腺癌的治療，但在結腸癌、直腸癌、腎癌、腦惡性腫瘤、肺癌等有較多應用。

2．5 依維莫司聯合化療藥物

2011年的一項臨床研究顯示，治療HER2陽性乳腺癌時，依維莫司聯合曲妥珠單抗可增強曲妥珠單抗的療效，逆轉曲妥珠單抗的耐藥性[38]。兩者聯合的機制主要為，曲妥珠單抗通過阻斷HER2與配體結合，影響細胞信號的傳導，誘導癌細胞凋亡；依維莫司能阻斷乳腺癌上游信號向下游信號傳導，使得細胞在G1期或S期停滯，阻礙乳腺癌細胞的生長。兩者聯合應用更加完全地抑制乳腺癌細胞的生長。2013年，BOLERO-3研究[39]顯示，曲妥珠單抗+化療藥物組聯合依維莫司較不聯合依維莫司組腫瘤進展風險降低22%（P＝0．006 7），中位無進展生存期（median progressive free survival，mPFS）延長，分別為 7個月和 5．78個月（P ＜0．01）。由于時間較短，OS結果還未顯示出統計學意義，但已有明顯的分離趨勢。結果表明，依維莫司聯合組提高了乳腺癌的療效，可在臨床推薦，但不能確定是否在OS上獲益；而那些未經曲妥珠單抗治療的激素受體陽性患者，聯合組卻不能使患者獲益。因此，選擇依維莫司治療時還需慎重。

2．6 依維莫司聯合內分泌治療藥物

乳腺癌的內分泌治療主要是通過雌激素受體（estrogen receptor，ER）、孕激素受體（progesterone receptor，PR）完成的。內分泌治療藥物如他莫昔芬（tamoxifen，TAM）、依西美坦、氟維司群等主要通過競爭性抑制ER，降解ER，抑制雌激素的合成而達到治療乳腺癌的作用。依西美坦是一種不可逆的甾體芳香酶抑制劑（aromatase inhibitors，AIs），因與芳香酶的自然底物雄烯二酮結構相似而能與其活性位點結合并使之失活（即“自毀性抑制”），從而降低絕經婦女雌激素的水平。BOLERO-1試驗中，將724例絕經后ER陽性、HER2陰性經AI治療后復發或進入進展期的患者隨機分為兩組，即依西美坦+依維莫司組和依西美坦單藥組。研究發現，依維莫司聯合組較依西美坦單藥組mPFS與PFS分別長5．9個月和4．6個月，與GINECO試驗的結論相似[40]。由此可見，依維莫司聯合他莫昔芬或依西美坦可減輕內分泌治療的耐藥性，因此FDA 2012年7月批準依維莫司的適應證擴大到治療激素受體陽性、HER2受體陰性且絕經后的晚期乳腺癌患者。

2．7 曲妥珠單抗或拉帕替尼聯合內分泌治療藥物

TANDEMⅢ期臨床研究發現，曲妥珠單抗與阿那曲唑聯用后較單藥使ER陽性、HER2陽性MBC患者的DFS期和 OS期延長，臨床獲益率（CBR）提高[41]。曲妥珠單抗與阿那曲唑分別從HER-2與ER兩個方面抑制腫瘤的發生，前者抑制癌細胞生長，后者降低患者雌激素水平，因此兩藥聯合后療效提高。

另一項研究EGF 30008試驗顯示，拉帕替尼與來曲唑聯用后能降低HER陽性乳腺癌患者的疾病進展風險，延長患者的PFS，提高患者的CBR[42]。有相關Ⅲ期臨床試驗研究表明，拉帕替尼聯合來曲唑組在治療絕經后雌激素受體陽性、HER2受體均呈陽性的MBC患者時，較來曲唑單藥組PFS明顯延長，但中位生存期未知。這項試驗促進FDA通過了來曲唑聯合拉帕替尼治療雌激素陽性與HER2陽性的進展期乳腺癌患者的治療方案[43]。

2．8 PARP抑制劑與化療藥物聯合

PARP抑制劑這一新型藥物給難治性腫瘤的治療帶來了希望，如高分化卵巢癌及TNBC。2008年12月，BiPar公司報告了BSI-201與化療方案（吉西他濱和卡鉑）聯合對TNBC的療效，表明應用這種聯合方式的患者耐受性良好，不會產生額外毒性。BSI-201和化療聯用能降低化療藥物的劑量，提高療效的同時又能減少不良反應。2011年，《新英格蘭雜志》對轉移性TNBC患者進行PARP抑制劑Iniparib聯合化療藥物的Ⅱ期臨床研究。試驗將123例轉移性TNBC患者隨機分為吉西他濱+卡鉑+Iniparib組與吉西他濱+卡鉑組。兩組臨床獲益率分別為56%和34%；中位無進展生存期(mOS)分別為12．3個月和7．7個月；不良反應無顯著性差異，Ⅲ期臨床試驗證明兩組PFS期與OS期有顯著性差異[44]。2013年，美國臨床腫瘤協會（ASCO）報道了對早期TNBC的新輔助治療中Iniparib+卡培他濱+卡鉑聯合組PCR率高達36%，因此在早期三陰性和BRCA1／2突變乳腺癌新輔助化療中，Iniparib+卡培他濱+卡鉑效果較好[12]。

3 展望

近年來，小分子靶向藥物由于具有特異性強、效果顯著、對正常組織和細胞傷害較輕等特點，已成為乳腺癌治療的熱點藥物。常見的乳腺癌小分子靶點除上述外，還有FGFR，PDGFRA等。許多學者研究認為，針對HER2靶點作用的藥物臨床效果好，不良反應少。抗HER2藥物曲妥珠單抗與化療藥物聯用后對非靶向細胞傷害作用小，能減輕化療帶來的不良反應；雙靶向藥物拉帕替尼與HER2抑制劑曲妥珠單抗聯用后患者不再需要化療，兩種藥物作用機制不同，能降低曲妥珠單抗的耐藥性。另有研究表明，無論是聯合治療還是雙靶向治療，都有良好的PCR率，延長了晚期乳腺癌患者的生存時間[30]。因此，HER2抑制劑的聯合用藥成為乳腺癌研究的重點。其次，VEGF抑制劑貝伐單抗聯合化療藥物由于未明顯提高患者OS期，且具有高血壓、器官損傷、中風等不良反應[37]，已被停用。因此，聯合用藥時應綜合考慮藥物的療效與不良反應，將不良反應降到最低，為患者提供個性化的治療方案。再之，mTOR抑制劑依維莫司與內分泌藥物聯用能治療ER陽性且HER2陰性的患者，曲妥珠單抗與內分泌藥物聯用治療ER陽性且HER2陽性的乳腺癌患者；對TNBC的治療，由于無特異性靶點，需要PARP抑制劑聯合化療藥物治療。提示不同類型的乳腺癌是通過不同的機制發生，根據不同作用機制來選擇不同的藥物。最后，含FEGFR靶點的多靶點藥物聯合化療藥物殺滅腫瘤細胞，能逆轉多藥耐藥性(MDR)，也能減少不良反應，因此，多靶點藥物可以是未來研究乳腺癌的一個方向。FGFR與PDGRA都是具有PTK蛋白活性的跨膜糖蛋白，作用機制相似，可將FGFR抑制劑和PDGRA抑制劑聯合用于治療乳腺癌。

不斷涌現的小分子靶向藥物確實為乳腺癌患者帶來了不同的選擇，但乳腺癌發生、發展的機制較復雜，不是單一的分子靶向能根除的，這需要在臨床實踐和研究中不斷積累經驗，發現新的小分子靶點并結合已有的靶點，針對不同的乳腺癌患者研發出新的藥物。另外，靶向治療也存在很多問題，如分子靶向藥物非常昂貴，并不是所有的乳腺癌患者都能接受；分子靶向藥物必須要很強的特異性才能獲得比較好的臨床效益；分子靶向藥物有許多不良反應，聯合用藥雖然解決了一部分，但整體也不容小覷。如何取長補短，利用分子靶向藥物的長處，摒棄短處，以及如何合理地聯合用藥成為分子靶向藥物未來研究的方向。

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