笑氣濫用的神經(jīng)系統(tǒng)損害(附1例報道并文獻復習)

李曉艷 李遠方 賈佳 杜鵬 馮國棟 金莉蓉

笑氣(laughing gas)是一氧化二氮(N2O)，即氧化亞氮(nitrous oxide)，為無色有甜味的氣體，1772年由英國科學家Joseph Priest發(fā)現(xiàn)，20多年后又被發(fā)現(xiàn)其具有輕微的麻醉作用，并能夠讓人感受到快樂，因此又稱“笑氣”，被用作為吸入性麻醉劑[1]。笑氣被科學家及醫(yī)生們所使用的劑量和次數(shù)都有嚴格規(guī)定，然而目前在國內外某些場所為了滿足部分青年尋求刺激的心態(tài)，出現(xiàn)嚴重的濫用現(xiàn)象，從而出現(xiàn)急、慢性的笑氣中毒。本研究現(xiàn)報道1例青年女性濫用笑氣慢性中毒致神經(jīng)系統(tǒng)損害患者，并結合文獻復習就國內外已報道的病例做回顧性分析，以提高笑氣中毒對慢性或亞急性神經(jīng)系統(tǒng)損害的認識。

1 臨床資料

1.1 現(xiàn)病史 患者，女，19歲，因“漸進性雙下肢無力20余d”入院。患者2017年4月7日晨起發(fā)現(xiàn)雙下肢乏力，行走拖步，雙側大腿抬起尚可，雙足趾不能靈活背屈，伴雙足麻木燒灼感。因其在國外讀書，就醫(yī)不方便，遂未就診，但休息后無好轉。4月13日患者雙下肢無力明顯加重，需攙扶下行走，并出現(xiàn)雙手指麻木不適。無意識障礙、記憶力減退，無發(fā)熱，無晨輕暮重，無肌肉酸痛，無大小便障礙。就診于當?shù)蒯t(yī)院(具體不詳)，考慮“笑氣中毒？格林巴利綜合癥？多發(fā)性硬化？”并建議住院治療，患者拒絕。4月14日患者癥狀加重至無法站立；4月15日患者回國至上海某醫(yī)院就診，肌電圖示“運動神經(jīng)CMAP波幅明顯降低或未引出伴輕度神經(jīng)傳導速度減慢，感覺神經(jīng)傳導速度和波幅正常范圍，脛神經(jīng)H反射潛伏期延長或未引出，考慮多發(fā)性周圍神經(jīng)病變，運動神經(jīng)軸索損害為主伴輕度脫髓鞘改變”，仍未治療；后來患者癥狀逐漸改善，可在攙扶下行走，但步態(tài)不穩(wěn)，雙足抬起困難；為求診治于4月28日入住復旦大學附屬中山醫(yī)院神經(jīng)內科?；颊甙l(fā)病1月前因受涼后出現(xiàn)咳嗽、腹瀉，無畏寒、發(fā)熱，無頭痛、嘔吐，自認為“上呼吸道感染”，口服“連花清瘟膠囊”、“清腸丸”等后癥狀改善，但始終全身乏力不適。病程中飲食睡眠尚可，無體重減輕。自幼體健，發(fā)育正常，16歲獨自國外讀書，金融專業(yè)，同寢室友有吸笑氣的嗜好，詳細詢問下始終否認其本人笑氣接觸史。

1.2 神經(jīng)系統(tǒng)查體 神志清楚，語言流利，皮層功能檢查正常。顱神經(jīng)未見陽性體征；抬頭、轉頸肌力V級，雙上肢近端肌力5級，雙手指對指肌力4級，雙下肢近端肌力5級，踝關節(jié)肌力4級，雙足指關節(jié)背屈2級，跖屈3-級，雙上肢腱反射對稱(++)，右側膝反射(++)、踝反射(+)，左側膝反射、踝反射(+)，右側巴賓斯基征(±)，余病理征(-)；雙側指鼻試驗穩(wěn)準，因肌力差無法完成閉目難立征及直線行走；雙側針刺覺、音叉震動覺基本對稱；頸軟，克氏征及布氏征(-)；四肢肌肉無萎縮、纖顫、壓痛。

1.3 輔助檢查

1.3.1 實驗室檢查 血尿糞常規(guī)、電解質、血糖、肝腎功能、抗核抗體、甲狀腺功能、血清銅、銅藍蛋白等無異常，血清維生素B12 316.8 pg/mL(正常范圍211～946 pg/mL)、血同型半胱氨酸20.5 μmol/L(正常范圍6～17 μmol/L)、肌酸激酶(MM型)161 U/L(正常范圍16～140 U/L)。血清周圍神經(jīng)節(jié)苷脂抗體譜：抗GQ1b、抗GD1b、抗GM3、抗GM1、抗GT1b、抗GD1a、抗GM2抗體IgG、IgM均陰性。血串聯(lián)質譜分析報告示鳥氨酸增高104.94 μM(正常范圍15～80 μM)；尿質譜分析示尿有機酸譜未見明顯異常。

1.3.2 腦脊液檢查 壓力180 mmH2O，腦脊液蛋白0.32 g/L，腦脊液葡萄糖2.8 mmol/L，腦脊液氯118.3 mmol/L，腦脊液乳酸脫氫酶25.0 U/L；腦脊液細菌涂片(-)，抗酸染色(-)，墨汁染色(-)，乳膠凝集試驗(-)；脫落細胞學未見腫瘤細胞；IGgindex指數(shù)5.99；OB陰性。

1.3.3 影像學檢查 頸椎磁共振示頸椎順列，生理彎曲存在，所見各椎間盤信號無明顯異常，未見突出或膨隆征象，椎管無狹窄，C2～5頸髓近后索見條片狀異常信號，T1WI低信號，T2WI高信號，橫斷面T2WI呈倒“V”形高信號(圖1)；腰椎磁共振未見明顯異常；頭顱MRI未見明顯異常；胸部、腹盆腔CT未見異常。

圖1 頸椎MRIT2WI(C2-C5)示后索長T2異常信號(短箭頭),橫斷面稱倒V形長T2信號(長箭頭)

1.3.4 神經(jīng)傳導速度+肌電圖+體感誘發(fā)電位 NCV：雙側腓總神經(jīng)CMAP缺如，余所檢查運動神經(jīng)除尺神經(jīng)外，DML均延長，所檢運動神經(jīng)MCV均下降，CMAP波幅降低明顯，脛神經(jīng)CMAP波幅下降更顯著；所檢感覺神經(jīng)MCV正常，SNAP波幅偏低。EMG：四肢遠端被檢肌可見活躍的自發(fā)電位，輕收縮MUP正常，重收縮募集反應減弱。SEP：雙側正中神經(jīng)皮層電位N20波形缺如；雙側脛神經(jīng)皮層電位P40及其后波波形分化欠佳，P40波幅明顯降低。

1.4 診治經(jīng)過 患者入院時堅決否認笑氣接觸史，考慮其有可疑上感病史，結合其外院肌電圖表現(xiàn)，以格林巴利綜合征首先考慮，當日即予以丙種球蛋白輸注(0.4 g·kg-1·d-1×5 d)，并同時予以腺苷鈷胺、維生素等；丙球沖擊治療結束后患者癥狀改善不明顯，結合其腦脊液無蛋白細胞分離表現(xiàn)、同型半胱氨酸增高以及其室友笑氣接觸史，予以復查肌電圖，并行體感誘發(fā)電位及頸椎磁共振等檢查，后來多次詢問下自述確實吸食過笑氣數(shù)次(具體劑量及次數(shù)不詳)，結合頸椎磁共振倒V形長T2信號，故考慮為笑氣中毒可能性大。予以葉酸、甲鈷胺等處理，癥狀逐漸改善，3周后(雙上肢肌力基本正常，雙足指關節(jié)背屈Ⅲ級，跖屈Ⅳ-級)出院，2月后隨訪患者，肌力基本恢復正常，手足麻木感消失，走路欠穩(wěn)。

1.5 搜索到Pubmed數(shù)據(jù)庫、萬方及中國知網(wǎng)1978～2017年文獻報道的66例笑氣中毒所致神經(jīng)系統(tǒng)癥狀損害患者的資料，并本例共67例，其臨床特點及轉歸見表1。

表1 67例笑氣中毒致神經(jīng)系統(tǒng)損害患者的臨床表現(xiàn)、實驗室檢查和轉歸

表1得出，笑氣濫用中毒所致神經(jīng)系統(tǒng)病變主要發(fā)生在青中年，笑氣接觸史2周至2年不等，臨床表現(xiàn)最突出的是雙側下肢無力，占97%，且以遠端肌力下降為主，98%患者伴肢體遠端麻木感，部分患者肌電圖未見明顯的感覺神經(jīng)受累的依據(jù)，臨床主訴較明顯。另外,16%的患者可有精神癥狀或認知下降，近59%患者的共濟失調，還有1例報道中提到錐體外系損害[17]，數(shù)例大小便障礙。實驗室檢查中早期血清檢查僅47%的患者維生素B12水平下降，而同型半胱氨酸增高所占的比例更多，將近50%。這進一步證實了笑氣主要干擾鈷氨酸的細胞內代謝，而外周血鈷氨酸水平在疾病早期可以正常[19]。在輔助檢查方面最具意義的是脊髓磁共振和肌電圖。67例患者中32例有影像學資料，其中頸(或頸、胸)髓磁共振異常21例，陽性率達到近65%，主要表現(xiàn)亞急性聯(lián)合變性樣的特點，近后索的T2WI長T2信號以及橫斷面倒“V”形的特點；2例頭顱磁共振示皮層萎縮。肌電圖均表現(xiàn)為多發(fā)性周圍神經(jīng)病變，主要是長度依賴性的運動軸索損害為主，達65%，部分伴有脫髓鞘。體感誘發(fā)電位部分病例未提及，但在所做的病例中達67%SEP異常?；颊呔枰悦撾x笑氣環(huán)境，同時維生素B12或葉酸、甲鈷胺等治療后除3例失訪外，63例好轉，達98%。提及死亡的僅1例，此患者為腹部手術時接觸笑氣后發(fā)病，死于術后并發(fā)癥腸梗阻[5]，故笑氣中毒所致神經(jīng)系統(tǒng)病變預后相對良好。

2 討 論

一般而言，笑氣比較穩(wěn)定，絕大部分以原形隨著呼氣排出體外，部分從皮膚處蒸發(fā)，或是經(jīng)過腸道的作用將其轉化為亞硝酸鹽，但是定期攝入能夠使得人體嚴重缺氧，長期接觸會引起神經(jīng)系統(tǒng)損害和貧血等。因此，笑氣中毒分為急性和慢性兩種，前者主要表現(xiàn)為急性缺氧窒息、急性肺水腫，而慢性則主要為神經(jīng)系統(tǒng)損害。layzer[2]在1978年最早提出笑氣誘導神經(jīng)病變，提供并分析了15例患者的資料，發(fā)表在柳葉刀雜志。Rachel等[11]研究表明小罐笑氣被人體吸入會產(chǎn)生幻覺，劑量>80g/L指數(shù)即增加永久性神經(jīng)功能缺損的風險。那么笑氣濫用所致神經(jīng)毒性的機制如何？目前研究認為與其干擾鈷胺素代謝相關。

維生素B12，也稱為鈷胺素，是蛋氨酸合成酶的重要輔助因子。它通過甲基化方法將同型半胱氨酸轉化為蛋氨酸，蛋氨酸維持神經(jīng)髓鞘的產(chǎn)生與代謝。Savage及Duque等[20-21]指出笑氣暴露可以不可逆地氧化鈷胺素的鈷原子，產(chǎn)生的羥基又可以使蛋氨酸合成酶失活，影響蛋氨酸循環(huán)，導致維生素B12水平低，血清中的同型半胱氨酸水平增高。另外，鈷胺素也是甲基丙二酰的輔酶，它的缺乏會導致甲基丙二酸血癥及線粒體功能異常。由此可見，笑氣可引起鈷胺素代謝缺陷、甲基丙二酸血癥和高同型半胱氨酸血癥。在正常情況下笑氣在麻醉期間不會受到蛋氨酸合成影響，其主要原因是患者儲備了足夠多的維生素B12。

另一個重要的發(fā)現(xiàn)是，Hathout等[19]研究指出高同型半胱氨酸水平可能致嚴重的CMAP和SNAP波幅下降，表明其嚴重的軸索損傷。那么同型半胱氨酸增高是否直接損傷神經(jīng)？Maler等[22]曾體外研究證實了高半胱氨酸對細胞的毒性作用。Savage等[20]提出在有氧情況下同型半胱氨酸分子會發(fā)生反應形成大量的超氧自由基(ROS)，激活LDL促進動脈粥樣硬化的進程、激活凝血系統(tǒng)；同時過量的同型半胱氨酸可以激活NMDAR引起鈣內流及線粒體內的鈣超載而啟動細胞的凋亡過程。Richardson 和Shelton[23]研究發(fā)現(xiàn)，笑氣還可以改變NMDAR、抗γ-氨基丁酸A 型受體(GABAAR)、阿片類受體和5-羥色胺受體(5-HTR)功能，產(chǎn)生NMDAR通道阻斷樣識別刺激效應。由此可見，笑氣引起神經(jīng)系統(tǒng)損傷可能與繼發(fā)的高同型半胱氨酸血癥有關。本例患者即典型的維生素B12水平正常，而同型半胱氨酸增高，更進一步說明高同型半胱氨酸在笑氣中毒神經(jīng)系統(tǒng)損害中的意義。

在此還需要指出的是同型半胱氨酸增高與蛋氨酸代謝障礙相關，有遺傳性和繼發(fā)性兩種原因。前者主要是甲烯四氫葉酸還原酶、胱硫醚縮合酶、蛋氨酸合成酶等先天性缺乏或活性降低所致，而后者則是營養(yǎng)環(huán)境、治療某些疾病的藥物以及吸煙飲酒、精神因素的影響，如某些動物蛋白飲食中蛋氨酸含量較高，葉酸、維生素B6、維生素B12等代謝輔助因子缺乏、甲狀腺功能減退、急性淋巴細胞性白血病等[24]。笑氣中毒則是繼發(fā)于高同型半胱氨酸血癥。這也是本研究給患者做血尿串聯(lián)質譜的原因，從而排除遺傳性的可能。

由于笑氣濫用抑制了甲基轉移酶活性，阻礙蛋氨酸合成、增高同型半胱氨酸，從而導致神經(jīng)系統(tǒng)廣泛損害，出現(xiàn)脊髓亞急性聯(lián)合變性、周圍神經(jīng)病等，甚至出現(xiàn)中樞神經(jīng)損害。Gürsoy等[25]提出笑氣所致脊髓損害主要特征性影像學表現(xiàn)為T2WI 髓內高信號(含水量增加)，脊髓腫脹和MRI 增強掃描顯示強化(血-脊髓屏障受損相關)，病變集中在頸髓和胸髓后索呈不規(guī)則的白質脫髓鞘，可能向前外側及上下擴展，呈倒“V”型，即亞急性聯(lián)合變性的特點，本研究患者即為此典型的影像學特點，而該特征性改變是可逆的。在Lin[12]病例報道中1例患者在治療3個月后索T2WI高信號明顯減退。Scalabrino[26]曾指出亞急性聯(lián)合變性患者脊髓的變化包括初始腫脹和不規(guī)則的脫髓鞘，然后軸突缺失，前者是可逆的，而后者則是不可逆的，而其周圍神經(jīng)的損害則主要是軸索缺失。Hantao等[18]通過回顧性分析33例患者的神經(jīng)電生理特點，指出主要表現(xiàn)為下肢運動及感覺的波幅下降明顯，即混合性的軸索損害。本研究報道患者主要為運動軸索損害為主，伴有脫髓鞘，但有明確的感覺異常的主訴。

從本研究的患者臨床資料得出，笑氣濫用中毒所致神經(jīng)系統(tǒng)損害主要發(fā)生在有接觸史的青年，有國外游歷史更應懷疑，一般亞急性或慢性起病，表現(xiàn)為周圍神經(jīng)以及脊髓病變，可伴有精神癥狀、認知功能下降、椎體外系、小腦癥狀等；輔助檢查主要是血清高同型半胱氨酸、維生素B12的降低，早期以前者更明顯；脊髓的亞急性聯(lián)合變樣表現(xiàn)以及肌電圖的多發(fā)性周圍神經(jīng)損害是其特點，臨床需要和單純的亞急性聯(lián)合變性、Guillian-Barre綜合征、銅代謝異常、HIV/梅毒感染性疾病等相鑒別。本例患者初診為Guillian-Barre綜合征，后根據(jù)其臨床表現(xiàn)及輔助檢查特點及反復詢問病史下方診斷為笑氣中毒，因此需要謹慎。那么當Guillian-Barre綜合征合并中樞神經(jīng)損害時又需要如何鑒別呢？ Guillian-Barre綜合征合并中樞神經(jīng)損害有以下臨床特點[27]：①青年男性多見；②周圍神經(jīng)受損癥狀出現(xiàn)早于中樞神經(jīng)系統(tǒng)受損的癥狀；后者多表現(xiàn)為小腦性共濟失調和脊髓病變，腦干受損和錐體束征少見；③腦脊液多有蛋白細胞分離現(xiàn)象；④神經(jīng)肌電圖示感覺和運動多發(fā)性損害，早期F波和H反射可有改變；⑤腦電圖、頭部或脊髓的MRI檢查可有改變亦可正常。Rio等[28]報道Guillian-Barre綜合征患者脊髓MRI異常脫髓鞘斑塊,不僅僅局限于后索。G?chter等[29]2015發(fā)表在Neurology的一篇Guillian-Barre綜合征合并脊髓損害的教學案例，MRI示頸髓后索T2高信號，稱為GBS橫向脊髓炎重疊綜合征，認為可能與自身免疫介導相關，同時侵及周圍與中樞神經(jīng)系統(tǒng)。可見笑氣中毒與Guillian-Barre綜合征合并中樞神經(jīng)損害較難鑒別，因此笑氣接觸史及其臨床特點至關重要。

Morris等[30]研究指出停止笑氣暴露、補充維生素B12可逆轉其誘導的臨床及電生理神經(jīng)病變異常，預后尚可。王麗等[17]提及即使停止接觸后仍有可能癥狀繼續(xù)發(fā)展，盡管如此停止接觸笑氣仍是最佳治療方法。Stabler[31]研究顯示笑氣濫用誘導的維生素B12缺乏癥的治療主要是肌內注射1000ug/d維生素B12，連續(xù)4周，后改口服直到臨床表現(xiàn)消失，其他補充藥物包括蛋氨酸可能加速修復變性髓鞘。大多數(shù)癥狀在最初6個月改善。但本研究報道的患者僅表現(xiàn)高同型半胱氨酸，因此葉酸、甲鈷胺治療10 d后同型半胱氨酸水平恢復正常，維生素B12水平始終正常，出院時臨床癥狀有所改善，后期隨訪基本恢復正常。

本研究結合國內外文獻報道的67例患者分析總結了笑氣濫用中毒所致神經(jīng)系統(tǒng)病變的臨床特點，近年國外報道多例，但是國內甚少。在國外青少年中吸食笑氣已很常見，Ng等[32]曾在2003年對奧克蘭大學的一年級學生進行調查，高達12%學生使用該物質休閑，3%學生吸入至少每月1次。其實吸食笑氣在目前國內娛樂場所已較多見，但暫時尚無確切的調查數(shù)據(jù)。由于可能眾多醫(yī)務人員對笑氣濫用的危害不太了解，因此臨床易漏診。對于青年患者出現(xiàn)長度依賴性的周圍神經(jīng)病、亞急性聯(lián)合變性樣表現(xiàn)脊髓病、精神癥狀、認知下降、共濟失調等癥狀時要警惕笑氣中毒，需要行維生素B12、甲基丙二酸、同型半胱氨酸、頸胸段磁共振、神經(jīng)傳導速度甚至體感誘發(fā)電位等檢查，外周血維生素B12水平正常不能排除笑氣中毒可能。需要詳細詢問病史，以免漏診或誤診。

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