伴有皮質下梗死和白質腦病的常染色體顯性遺傳性腦動脈病的臨床和影像學特征分析

王婉 任志霞 時英英 龐咪 馬麗敏 楊苗苗 李曉東 張杰文

伴有皮質下梗死和白質腦病的常染色體顯性遺傳性腦動脈病(Cerebral autonomic dominant arteriopathy with subcortical infarcts and leucoencephalopathy，CADASIL)是一種非動脈硬化性、非淀粉樣血管變性的遺傳性小動脈病，1993年Tourinier-lasserve等應用連鎖分析法將致病基因定位于19號染色體[1],1996年發(fā)現(xiàn)該病的致病基因是NOTCH3基因[2]。NOTCH3基因由2321個氨基酸組成，編碼一種兼有受體和信號轉導功能的跨膜蛋白，細胞外結構域存在34個高度保守的表皮生長因子樣序列(EGF)，突變均位于這些重復序列中，引起半胱氨酸奇數化，導致蛋白構象發(fā)生改變，從而影響受體和配體的相互作用，造成同型/異型二聚體在血管平滑肌堆積，血管平滑肌的異常導致腦血流量的自我調節(jié)功能障礙。雖然病變累及顱內的所有動脈，但是細長、無側枝循環(huán)的穿支動脈最易受損[3]。這一改變導致穿支動脈供血區(qū)域發(fā)生腔隙性腦梗死和大腦白質的缺血性脫髓鞘。本研究現(xiàn)對NOTCH3基因第11號外顯子基因突變導致的CADASIL家系進行臨床和影像學表現(xiàn)分析。

1 臨床資料

1.1 病史與查體

患者，女，78歲，3年前出現(xiàn)記憶力減退，表現(xiàn)為常將日常所做的事情遺忘、情感淡漠，性格改變主要表現(xiàn)為固執(zhí)，凡事按照自己的方式進行；2年前逐漸出現(xiàn)步態(tài)不穩(wěn)，起身困難，伴有小便失禁；7月前外出后找不到回家的路，半年前出現(xiàn)幻覺。無頭痛，無飲水嗆咳，無聲音嘶啞。

既往史：有糖尿病病史1年余，規(guī)律服用“西格列汀二甲雙胍”，血糖控制可，否認高血壓病史、心臟病病史。

家族史：父母非近親結婚，父親因“腦梗死”已故，母親死因不詳；姐妹3人，2個妹妹均有記憶力減退；育有1子1女，1子體健；1女，45歲，3年前勞累或者失眠后出現(xiàn)枕部疼痛，持續(xù)約數小時，發(fā)作時伴有惡心，無嘔吐；2年前出現(xiàn)情緒不穩(wěn)，時而歡快愉悅，時而激動易怒。

入院查體：T 36.6°，R 78次/min，P 20次/min，BP 140/90 mmHg,神志清楚，語言流暢，記憶力、計算力、理解判斷力及定向力均下降，顱神經(-)，四肢肌力V級，肌張力正常，無不自主運動，腱反射對稱存在，雙側病理征陰性，腦干反射(-)，雙手指鼻試驗穩(wěn)準，深淺感覺正常，腦膜刺激征(-)。

1.2 實驗室檢查

甘油三酯3.89 mmol/L↑(正常值0～1.7 mmol/L)，高密度脂蛋白膽固醇0.88 mmol/L↓(正常值1～1.68 mmol/L)，血常規(guī)、總膽固醇、同型半胱氨酸、葉酸、 肝功能、電解質、凝血四項、甲功七項、感染四項均正常。

頭顱MRI和MRA示(1)左側丘腦、胼胝體膝部、雙側基底節(jié)、雙側小腦半球多發(fā)陳舊性腔隙性腦梗死；(2)腦白質脫髓鞘；(3)腦萎縮；(4)MRA未見明顯異常(圖1～9)。

圖1 頭部MRI的FLAIR序列顯示雙側半卵圓中心腦白質脫髓鞘圖2 頭部MRI的FLAIR序列顯示側腦室前后角和外囊腦白質脫髓鞘圖3 頭部MRI的FLAIR序列顯示雙側顳極腦白質脫髓鞘和右側小腦陳舊性梗死圖4 頭部MRI的T2W1示右側小腦陳舊性梗死圖5 頭部MRI的DWI示右側小腦陳舊性梗死圖6 頭部MRI的T2W1示左側小腦陳舊性梗死圖7 頭部MRI的DWI示左側小腦陳舊性梗死圖8 MRA未見明顯異常圖9 頭部MRI的矢狀位示胼胝體膝部陳舊性梗死

圖10 電鏡下超微結構可見電子致密嗜餓顆粒物質沉積于血管平滑肌細胞胞膜的凹陷處

病理學改變主要表現(xiàn)為軟腦膜和腦內直徑為200～400 μm的小動脈壁增厚，電鏡下超微結構可見電子致密嗜餓顆粒物質(granular os-minophilic material,GOM)沉積于血管平滑肌細胞胞膜的凹陷處(圖10)。

1.3 神經心理測評

量表評分標準：(1)簡易智能精神狀態(tài)量表(mini-mental state examinition MMSE)小學組≤20分，中學或者以上組≤24分為認知功能減退；(2)蒙特利爾認知評估量表(Montreal cognitive assessment，MOCA)如果受教育年限≤12年則加1分，≥26分屬于正常；(3)記憶與執(zhí)行篩查量表(memory and executive screening MES)MES總分≤72分為認知功能減退；(4)聽覺詞語學習測驗華山版(auditory verbal learning test AVLT-H)N1+N2+N3(前三次學習之和)70～79歲 ≤16個為記憶力減退；(5)連線測驗(trail making test TMT)用于評價患者的注意力和執(zhí)行功能，B部分要求受試者以交替的順序做最快的速度連接數字1～25；75～98歲教育程度<16年的患者 B部分>205 s為執(zhí)行功能減退和注意力減退；55～74歲教育程度≥16年B部分>106 s為執(zhí)行功能和注意力減退；(6)數字符號轉換測驗(symbol digit modalities test SDMT)用于評估患者的注意力，信息加工速度；55歲以上的老年人正確數>21個為正常；(7)畫鐘測驗(clock drawing test，CDT)畫出圓形計1分，鐘面數字正確計1分，標出正確時間計1分(表1)。

1.4 基因檢測

患者知情同意后取患者及其女兒外周靜脈5 mL進行提取DNA，應用聚合酶鏈反應(polymerase chain reaction,PCR)對Notch3基因3、4、5、11、18號外顯子進行測序，PCR反應體系(50 μL):premix Tag 25 μL，上游引物2 μL,下游引物2 μL，目的DNA 5 μL，去離子水16 μL。聚合酶鏈反應條件：94 ℃預變性5 min,94 ℃變性30 s，退火30 s,72 ℃延伸10 min。PCR擴增產物送北京華大基因公司進行測序，發(fā)現(xiàn)患者及其女兒11號外顯子均存在c.1630C>T錯義突變，致使編碼第544位氨基酸的半胱氨酸被精氨酸替代，即p.R544C(圖11～12)。

表1 神經心理測評

圖11 先證者NOTCH3基因第11號外顯子突變

圖12 正常人11號外顯子圖譜

2 討 論

CADASIL患者一般20～30歲出現(xiàn)伴有或不伴有先兆的偏頭痛，40～50歲出現(xiàn)反復發(fā)作的缺血性腦卒中或者短暫性腦缺血發(fā)作，50～60歲出現(xiàn)皮質下癡呆。來自臺灣的112例CADASIL患者中70.5%的患者為R544C突變。與其他的突變類型相比R544C突變導致的CADASIL患者出現(xiàn)首發(fā)癥狀的年齡較大。與高加索人相比，亞洲患者很少出現(xiàn)偏頭痛。同時指出R544C突變可能在中國漢族人群中具有始祖效應[3]。有韓國報道稱，在73例攜帶R544C基因突變的患者中16.9%的患者有顱內大中血管動脈粥樣硬化，指出亞洲患者比高加索患者更易出現(xiàn)顱內大中血管動脈粥樣硬化[4]。由此可知，大中動脈粥樣硬化不能作為CADASIL的排除標準。本研究中先證者以記憶力減退為首發(fā)癥狀，且出現(xiàn)首發(fā)癥狀的年齡較大(75歲)，無偏頭痛，無大中血管動脈粥樣硬化。這和CADASIL患者之間的異質性相符。

30%的CADASIL患者可出現(xiàn)癡呆，可突然發(fā)生也可呈緩慢進行性加重，發(fā)生的平均年齡約60歲，主要為皮質下癡呆，表現(xiàn)為記憶力減退、注意力缺失、視空間障礙、執(zhí)行功能減退(如信息處理速度減慢，任務轉換能力障礙，對干擾的抑制能力下降)。伴有癡呆的CADASIL患者，給予線索提示后可以改善患者的記憶成績，這一點與AD所引起的嚴重的情景記憶障礙有所不同[5]。與認知功能下降密切相關的是腔隙性腦梗死的體積。因此，應該盡量減少腔隙性腦梗死的發(fā)生[6]。CADASIL患者在首次腦卒中之前即可表現(xiàn)為注意力缺失、執(zhí)行功能下降[7]。本研究中先證者以記憶力減退為首發(fā)癥狀，呈緩慢進行性加重，心理測評示MMSE，MOCA，MES，AVLT-H，TMT-B，SDMT，CDT均明顯低于正常匹配值，從而得知患者存在記憶力、執(zhí)行功能、視空間、注意力等多個認知域的損害。而先證者的女兒，45歲，心理測評示TMT-B，SDMT低于正常匹配值，說明CADASIL患者的早期認知功能障礙主要表現(xiàn)為注意力缺失、執(zhí)行功能減退，而視空間能力正常。

20%的患者存在情感障礙，表現(xiàn)為情感淡漠、抑郁發(fā)作、躁狂，其中情感淡漠以缺乏興趣或者自主活動減少為特征。有研究指出，132例CADASIL患者中41%的患者出現(xiàn)情感淡漠，這一表現(xiàn)可以引起患者的日常生活質量下降，同時皮質下白質病變的范圍、腔隙性腦梗死的部位和體積與情感淡漠的發(fā)生密切相關[8]。本例患者主要表現(xiàn)為對日常活動或者他人的興趣減少，而其女兒主要表現(xiàn)為情緒不穩(wěn)，時而愉悅，時而激動易怒，這說明同一家系的不同患者其臨床表現(xiàn)也可以存在差異。

CADASIL患者常見的步態(tài)障礙多表現(xiàn)為起步困難、步態(tài)緩慢、小碎步、步態(tài)不穩(wěn)、拖地、容易跌倒等。正常的步態(tài)有賴于中樞神經系統(tǒng)、周圍神經系統(tǒng)以及骨骼肌肉系統(tǒng)的協(xié)調工作，由于白質脫髓鞘和腔隙性腦梗死破壞了脊髓運動系統(tǒng)和皮層以及基底節(jié)纖維聯(lián)系的完整性，故表現(xiàn)為步態(tài)異常和平衡障礙。在CADASIL患者中帕金森病癥狀可能是晚發(fā)的一種臨床表現(xiàn)，呈緩慢進展性發(fā)展，可能與皮層和基底節(jié)環(huán)路功能紊亂，供應尾狀核和豆狀核的血管病變導致黑質-多巴胺能神經系統(tǒng)受損有關[9]。本例患者步態(tài)障礙主要表現(xiàn)為起身困難、步態(tài)不穩(wěn)，無步態(tài)緩慢、小碎步、容易跌倒。

MRI異常信號可以出現(xiàn)在臨床癥狀之前，并隨時間呈進行性發(fā)展。腔隙性腦梗死常位于腦深部核團、腦橋、半卵圓中心、側腦室周圍等區(qū)域。腦白質脫髓鞘常出現(xiàn)在腦室周圍、半卵圓中心、額葉、頂葉、外囊、顳極等白質區(qū)域。早期為散在的斑點，以后可融合成片，晚期隨著白質病變范圍的擴大可以累及弓狀纖維和腦干。其中腦室周圍的白質高信號有重要意義，無此表現(xiàn)CADASIL的診斷受到質疑。RivkaVan den boom對40例20～60歲CADASIL患者的MRI研究發(fā)現(xiàn)T2加權像上的顳極高信號是該病在MRI上的最早表現(xiàn)，隨著疾病的發(fā)展，T2加權像上的顳極高信號也會隨之加重[10]。顳極病變診斷CADASIL的敏感性為89%，特異性為86%，而T2加權像上外囊高信號診斷CADASIL的敏感性為93%，特異性為45%[11]。胼胝體血供豐富且供血模式獨特，胼胝體前4/5由大腦前動脈、前交通動脈及其分支供血，后1/5由大腦后動脈、后脈絡膜動脈及其分支供血，以上血管或分支栓塞、自發(fā)性痙攣等均可導致胼胝體梗死的發(fā)生。根據血流動力學特點，體內其他部位來源的栓子多進入大腦中動脈系統(tǒng)，很少累及胼胝體；解剖學研究表明，供應胼胝體的穿支動脈通常與其主干動脈垂直，很大程度上避免了栓子進入穿支動脈。所以，在臨床上胼胝體梗死少見。但是部分CADASIL的患者可以觀察到胼胝體的全層梗死，在影像學上表現(xiàn)為T1加權像低信號，T2加權像高信號，用矢狀位的T2加權像觀察胼胝體的病變更為敏感[12]。因此，胼胝體梗死為CADASIL的特征性影像學表現(xiàn)之一[13]。本例患者雙側外囊腦白質脫髓鞘，左側更明顯(圖2)，雙側顳極腦白質脫髓鞘(圖3)，矢狀位示胼胝體全層梗死(圖9)。

Chabriat對CADASIL患者腦干MRI異常信號進行研究發(fā)現(xiàn)，68例大腦半球白質異常信號的CADASIL患者中45%的患者出現(xiàn)腦干T2加權像信號，其中腦橋100%均被累及，中腦69%受累，延髓35%受累。在T2加權像腦干出現(xiàn)高信號的患者中約66%的患者在T1加權像上呈低信號。腦干信號異常的部位常出現(xiàn)在腦干深部，小腦一般不受影響[14]。同時有報道指出MRI上的異常信號主要存在于皮質下區(qū)域，而皮層和小腦的損害較為少見[15]。Coulthhard認為CADASIL累及小腦少見，可能與供養(yǎng)小腦的動脈以皮層支較多有關[12]。從解剖學上分析，最長的穿支動脈供應腦室周圍白質，而中等長度的穿支動脈供應基底節(jié)，最短的穿支動脈供應腦干，穿支動脈的長度與病變部位密切相關[15]。小腦皮質和白質的動脈來源主要由小腦三對動脈的皮質支-各級軟腦膜動脈形成。小腦后下動脈、小腦上動脈、小腦前下動脈分支形成豐富的血管網，三者構成有效的側枝循環(huán)，三對動脈的皮質支的末梢在軟腦膜內形成彌漫的血管網，彼此溝通，構成了次級側枝循環(huán)。綜上所述，小腦有豐富的血管網，很少發(fā)生腔隙性腦梗死。而該患者在影像學上表現(xiàn)為雙側小腦陳舊性梗死灶，所以得知CADASIL患者的腔隙性腦梗死不僅見于深部核團、半卵圓中心、腦橋、側腦室周圍，同樣可以累及小腦(圖3～7)。

目前CADASIL的診斷金標準是病理檢查發(fā)現(xiàn)嗜鋨顆粒沉積和基因檢查發(fā)現(xiàn)NOTCH3基因致病突變(圖10)。有病例報道稱洛美利嗪可以改善腦灌注，減少腔隙性腦梗死的發(fā)生與發(fā)展[16]。國外一項雙盲、以安慰劑做為對照組的實驗評估多奈哌齊治療有認知功能障礙的CADASIL患者的功效和安全性，以V-ADAS-cog(血管-阿爾茨海默病認知評估量表)來進行評估，結果顯示主要終末點(認知功能)并無改善，而用連線測驗等來檢測患者的執(zhí)行功能，結果顯示執(zhí)行功能明顯改善[17]。

國外一項長期的研究顯示，在411例CADASIL患者中不能獨走的中位年齡為60歲，臥床不起的中位年齡為64歲。存在NOTCH3 4號外顯子C117F和C174Y的患者腦卒中，死亡年齡提前[18]。而本例患者為78歲老年女性，75歲發(fā)病，以記憶力減退為首發(fā)表現(xiàn)，能獨立完成日常生活(如在平坦的室內走、上下樓梯、穿衣服、梳頭、刷牙、洗澡)，提示不同的基因突變類型與疾病的進展可能有關。本例患者的影像學表現(xiàn)為胼胝體膝部、雙側小腦半球陳舊性腔隙性梗死，廣泛腦白質脫髓鞘，其中胼胝體梗死很少發(fā)生，而CADASIL患者常發(fā)生胼胝體梗死，這一現(xiàn)象為CADASIL的診斷提供了幫助。既往認為，CADASIL患者很少發(fā)生小腦腔隙性梗死，而本例患者影像學表現(xiàn)為雙側小腦腔隙性梗死，豐富了對CADASIL影像學的認識。

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