前列腺癌相關腦梗死的發病特點

闕嫻婷 秦超 梁志堅 李重霖 陳莉 程道賓 顏海標 鄧添薪

癌癥致腦梗死的發病率較正常人群明顯升高[1-2]，提示部分患者腦梗死的發生與癌癥本身有關，即癌癥相關腦梗死。癌癥相關腦梗死被觀察到存在周圍血D-二聚體水平升高、一次發病出現累及多血管分布區的多發腦梗死灶等臨床特點[3-5]，其機制可能與癌癥細胞直接侵犯左心房、侵犯臨近血管、導致非感染性血栓性心內膜炎以及導致血液高凝狀態等有關[6-9]。然而，由于癌癥的細胞類型、轉移與否、所在部位及所處生長階段等情況復雜多樣，可能導致癌癥相關腦梗死臨床特點的多樣性。因此，選擇一種特定的癌癥進行精準的研究，將更有利于癌癥相關腦梗死的臨床特點及其機制的闡明。

前列腺癌是男性人群中第二常見的癌癥[10]，前列腺癌患者發生腦梗死的風險也明顯高于正常人群[11-12]，同樣提示部分腦梗死患者的發生與前列腺癌有關。然而，關于前列腺癌相關腦梗死的研究尚未見報道。本研究回顧性分析2003年1月-2015年12月廣西醫科大學一附院前列腺癌合并腦梗死患者的臨床資料，分析其臨床特點及發生可能的機制，旨在提高臨床對本病的認識。

1 資料與方法

1.1 入組標準 病例的選取按照國際疾病分類ICD-10標準，應用廣西醫科大學第一附屬醫院的電子病歷系統，先以編碼C61查詢前列腺癌患者的資料，然后以編碼C61、I63查詢前列腺癌合并腦梗死患者的病例資料。同時參考歐洲泌尿外科協會修訂的前列腺癌診斷標準[13]和美國心臟病學會最新修訂的腦梗死診斷標準[14]制訂入組標準。納入經細胞學或組織病理學確診為前列腺癌、尚未臨床治愈或者被證實存在復發、轉移,而且在住院接受前列腺癌相關治療期間突發肢體無力、麻木和言語不清等局灶神經功能缺損的表現，在癥狀出現的24 h內經頭顱CT或MRI平掃及彌散成像(diffusion weighted imaging,DWI)證實顱內有可以解釋新發癥狀的新發病灶、30d后再次行顱腦MRI平掃、增強掃描及DWI證實上述病灶為腦梗死,且無腦內原發腫瘤或者轉移瘤征象的患者；因新發腦梗死住院治療期間首次確診前列腺癌的患者。同時排除列腺癌發生顱內轉移；合并其他部位的惡性腫瘤；合并血液系統疾病或其他中樞神經系統疾病以及病歷資料不全的患者。病例的入選分別由3名對本研究不知情的腫瘤學、神經病學和神經影像學專家共同審核確定。

1.2 臨床資料的采集 收集患者年齡、腦卒中危險因素包括高血壓病、糖尿病、高脂血癥、心臟病史、吸煙、飲酒嗜好、腦卒中史、血栓事件史等一般資料；收集前列腺癌的癥狀、體征、前列腺癌的Gleason評分、是否轉移、血清中總前列腺特異性抗原(Total prostate specific antigen，T-PSA)、前列腺細胞學或組織病理學檢查、超聲及前列腺CT/MRI、全身核素骨顯像檢查(emission computed tomography，ECT)、PET/CT及相關的治療等資料；收集腦梗死相關的起病情況、神經功能缺損的嚴重程度、血常規、凝血功能、D-二聚體定量、心臟超聲、雙下肢靜脈超聲、24h動態心電圖、頸部血管多普勒超聲檢查(Transcranial Doppler，TCD)、顱腦CT、顱腦磁共振成像等資料。用美國國立衛生研究院卒中量表(National Institute of Health Stroke Scale,NIHSS)評價腦梗死發生時的神經功能缺損的嚴重程度，為了減少由于前列腺癌本身進展對患者活動能力的影響，用改良Rankin評分量表(modified Rankin scale，mRS)評價腦梗死發生30 d后的預后。

2 結 果

本研究共篩查前列腺癌患者2 584例，其中符合前列腺癌合并腦梗死的患者34例(1.31%)，年齡55～71歲，平均年齡(61.60±6.28)歲。本組患者的前列腺癌細胞類型均為腺癌，正在接受前列腺癌治療的患者均有不同程度尿頻、小便困難等不適，其中11例(32.35%)已發生轉移，除1例放棄前列腺癌相關治療外，其余患者均接受手術或者保守治療(表1)。本組患者中存在1種及以上的腦卒中常見危險因素13例(38.24%)，無腦卒中危險因素21例(61.76%)。腦梗死發生在前列腺癌診斷后1個月內8例(23.53%)，2～6個月內有9例(26.47%)，7～12個月內4例(11.76%)，13～24個月內2例(5.88%)，1例(2.94%)發生在前列腺癌診斷后第28個月。此外，10例(29.41%)患者因腦梗死的表現而就診，在住院期間發現血清T-PSA水平異常升高，病理活檢確診前列腺癌。所有患者均為急性起病，起病時NIHSS為1～22分，平均(7.43±6.14)分，其中5例(14.71%)患者出現意識水平下降。血液學檢查發現D-二聚體水平升高22例(64.71%)，T-PSA水平異常升高(>100 ng/mL)19例(55.88%)，頭顱MRI顯示腦內出現單一病灶8例(23.52%)，出現累及多個動脈供血區的2個或2個以上病灶26例(76.47%)(圖1)。 腦梗死發生后均根據病情需要給予抗血小板聚集、脫水降顱壓、腦保護等治療，在腦梗死發生后的30 d半數以上患者預后不良，其中4例死亡，包括因腦疝死亡1例(4.76%)，死于多器官衰竭3例(8.82%)。

表1 前列腺癌合并腦梗死患者的臨床資料

注：mRS為改良Rankin評分量表。Gleason評分為前列腺癌的危險性評分(≤6分為低危，=7分為中危，8～10分為高危。T-PSA為總前列腺特異性抗原,正常參考值范圍0～4 ng/ml。手術治療為根治性前列腺切除術、盆腔淋巴結切除術

圖1 MRI可見分布于不同腦動脈供血區的多發性梗死(高信號)灶

3 討 論

3.1 臨床特點 惡性腫瘤患者腦梗死的發生率較正常人群明顯升高，提示惡性腫瘤可能會直接或間接地導致腦梗死的發生[1-2]。在惡性腫瘤合并腦梗死的患者中有20%～40%缺乏常見的腦卒中危險因素，其腦梗死的發生就很可能與惡性腫瘤有關，即癌癥相關腦梗死[3-5]。前列腺癌患者發生腦梗死的風險也明顯高于正常人群[11-12]，提示前列腺癌相關腦梗死的可能。然而，前列腺癌相關腦梗死是否會具有自身臨床特點，這值得關注。

本研究收集前列腺癌住院治療的同時合并急性腦梗死的患者發現，多數患者無常見的腦卒中危險因素，提示這部分患者腦梗死的發生可能與前列腺癌有關，即前列腺癌相關腦梗死。多數腦梗死患者的發生在前列腺癌診斷后的6個月內，這與Z?ller等[1]研究相似，提示前列腺癌相關腦梗死的發生具有時間上的特點。本組患者中多數患者具有無腦卒中危險因素，外周血D二聚體水平升高、一次發病腦內出現累及多個動脈供血區的多發性病灶的特點，這種特點與前期以普通癌癥患者(包括多種細胞類型)作為研究對象的癌癥相關腦梗死的常見特點相似[3-5]。此外，本組患者中多數前列腺癌已經發生轉移、血清T-PSA水平異常升高，這可能是前列腺癌相關腦梗死的顯著臨床特點，將有助于臨床上對其識別。

本研究中部分患者因腦梗死的表現而就診，之前并無明顯泌尿系癥狀，在住院治療期間首次被診斷前列腺癌。癌癥患者以腦梗為首發表現的現象已經備受關注，已經報道的癌癥類型有胰腺癌、肺腺癌、卵巢腺癌、膽管腺以及癌直腸癌等[15-17]。本研究結果則提示前列腺癌也有可能會以腦梗死為首發臨床表現，當腦梗死患者出現一次發病累及多個動脈供血區的多發性腦梗死灶、D-二聚體升高以及血清T-PSA異常升高時，臨床醫生應注意篩查是否合并隱匿性前列腺癌的可能，而且患者血清T-PSA水平異常升高有可能作為進一步查找潛伏在患者體內的前列腺癌的重要線索。

3.2 發病機制 最新的研究顯示，肺癌細胞會直接侵犯臨近的左心房形成癌細胞栓；腎癌細胞侵犯右下肺靜脈進入心臟形成癌細胞栓；多種細胞類型的癌癥致非感染性、血栓性心內膜炎而導致心腔內出現栓子等是癌癥直接導致腦梗死發生的原因[6-9]。然而，更多癌癥患者并無癌細胞直接侵犯心血管的證據，這些患者腦梗死是如何發生的，這個問題更值得注意。多個研究顯示，癌癥相關腦梗死患者血漿D-二聚體水平顯著增高，提示癌癥可能通過改變患者血液的凝固水平而導致腦梗死的發生[3-5]。為了更清楚地證明這一點，Seok等[18]在研究癌癥合并腦梗死的研究中同時應用經顱多普勒(transcranial doppler,TCD)檢測患者雙側頸動脈的微小血栓信號，結果發現在癌癥合并腦梗死的患者中無傳統腦梗死危險因素、血清D-二聚體水平明顯增高、腦內出現多發性梗死灶的患者，其雙側頸動脈的微小血栓信號明顯增多，這更直接地提示癌癥可能通過改變患者的凝血狀態，導致頸動脈內微小血栓形成，最終導致腦梗死的發生。

本組患者中多數患者無腦卒中危險因素，其腦梗死的發生很可能與前列腺癌有關，即前列腺癌相關腦梗死，而且這部分患者血清D-二聚體水平升高、腦內出現多發分布于不同動脈供血區的梗死灶，這同樣提示前列腺癌通過導致患者血液凝固水平升高、血管內微小血栓形成，從而導致腦梗死的發生。另外，由于血清糖鏈抗原125(cancer antigen 125，CA125)水平的異常升高與癌癥患者腦梗死的發生有關[19]，本組前列腺癌相關腦梗死患者中血清T-PSA水平異常升高的現象，除了提示患者癌癥處于進展期，是否提示T-PSA有改變患者血液凝固水平的特性，從而在患者發生腦梗死的過程中扮演某種角色，這非常值得今后進一步的觀察。

3.3 防治措施 本組半數以上腦梗死患者發生30 d后預后不良，顯示臨床上迫切需要有效的前列腺癌相關腦梗死的防治措施。有研究顯示，血栓事件是包括前列腺癌在內的癌癥患者的常見并發癥[20-21]，預防性應用抗血小板聚集藥物以及抗凝藥物可以有效減少癌癥患者血栓事件的發生率[22-23]。Suenaga 等[24]應用多普勒超聲檢測微小血栓的研究發現，華法林可以顯著減少癌癥患者深靜脈血栓的信號出現；Seok等[18]應用多普勒超聲檢測頸動脈微小栓信號的研究則觀察到，在應用抗凝藥后癌癥患者頸動脈血栓信號明顯減少。上述研究提示，預防性使用抗血小板聚集藥物以及抗凝藥物也有可能降低癌癥患者腦梗死的發生率，盡管這還需要更多的研究進一步證實，仍然給前列腺癌相關腦梗死的防治提供新的方向。另外，新近完成的回顧性研究發現，惡性腫瘤相關腦梗死患者接受重組織型纖維蛋白酶原激活物(recombinant tissue plasminogen activator,rt-PA)溶栓治療不僅安全、而且有效[25-27]，提示部分超早期前列腺癌相關腦梗死患者有可能采用rt-PA溶栓治療而改善預后。

本研究僅僅是回顧性研究，入選患者例數少，而且患者住院時的信息僅僅是滿足臨床診斷的需要，這是本研究的主要不足。要闡明前列腺癌相關腦梗死的臨床特點及發生機制尚有待于將來的以社區人口為觀察對象的前瞻性、多中心的研究。

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