替格瑞洛與西洛他唑對氯吡格雷抵抗的急性缺血性腦卒中患者的療效及安全性比較

田艷華 李國山 張然

血小板在動脈粥樣硬化部位的的黏附、活化和聚集在急性缺血性腦卒中(acute ischemic stroke,AIS)發病機制中起著至關重要的作用，因此抗血小板聚集治療在AIS急性期治療和二級預防中占有重要地位。阿司匹林+氯吡格雷的雙聯抗血小板聚集治療方案是目前AIS患者的標準抗血小板治療方案，但臨床上部分患者存在“阿司匹林抵抗”兼或“氯吡格雷抵抗”現象[1]，即患者經阿司匹林兼或氯吡格雷治療后實驗室測得的相關血小板功能指標與未經治療者相近。目前臨床上常見的替代治療方案有2種：(1)將氯吡格雷換用新型P2Y12受體拮抗劑替格瑞洛；(2)將氯吡格雷換用磷酸二酯酶Ⅲ抑制劑西洛他唑。而2種方案哪個抗血小板藥的療效更好？出血并發癥更少以及如何選擇適應癥才能尋求抗血小板聚集藥的療效及出血并發癥間的平衡點，目前少有臨床研究報道。本研究旨在分析上述2種抗血小板聚集治療方案對氯吡格雷抵抗的AIS患者抗血小板聚集藥的療效及不良反應的影響，現報道如下。

1 對象與方法

1.1 研究對象 入選標準：(1)符合2014年中華醫學會神經病學分會腦血管病學組修定的《中國急性期缺血性腦卒中診治指南2014》中AIS診斷標準[2]，首次發病或既往發病未留下神經功能缺損，本次發病有局灶性神經系統體征(如運動、語言、認知功能的損害及視覺缺損、凝視障礙)，嚴重程度達到美國國立衛生研究院卒中量表(national institute of health stroke scale,NIHSS)評分>10分；(2)經CT或MRI檢查確診，有與定位體征一致的腦梗死病灶，腦干梗死不包括在內，并排除腦出血、腦部腫瘤；(3)入院后接受標準雙聯抗血小板治療(阿司匹林100 mg/d+氯吡格雷75 mg/d)至少3 d[3]，之后檢測ADP誘導的血小板聚集率(platelet aggregation rate,PAR)>50%，定義為氯吡格雷抵抗[4]；(4)無出血性疾病及出血傾向。包括無近期手術或外傷史，無嚴重高血壓病(收縮壓<180 mHg，舒張壓<110 mHg)；(5)無嚴重心、肝、腎功能不全，無精神及智能障礙，意識清楚，無吞咽困難，能按時按療程服藥，能配合檢查；(5)無氯吡格雷、阿司匹林、替格瑞洛、西洛他唑過敏史及禁忌癥；(6)簽知情同意書。本研究遵照人體試驗管理規范執行，并經本院醫學倫理委員會批準。2組患者的性別、年齡、體重指數(body mass index，BMI)、伴發危險因素、血小板計數(platelet count，PLT)、發病時間、腦梗死體積、NIHSS、病灶部位及入院后不同的用藥等基線資料比較均無明顯差異(P均>0.05)，具有可比性(表1)。

表1 2組患者的基線資料和治療情況

注：BMI為體重指數；PLT為血小板計數；rt-pA為重組織型纖溶酶原激活劑

1.2 治療 所有患者入院后給予常規治療：(1)靜脈溶栓。對于發病時間≤4.5 h且符合靜脈溶栓適應癥的患者及時給予靜脈溶栓，應用重組組織型纖溶酶原激活劑注射用阿替普酶，按照0.9 mg/kg體重計算總量，但最大量≤90 mg；先將總量的10% 在1 min內緩慢靜脈推注，剩余劑量溶入生理鹽水50 mL中微泵推注60 min；(2)酌情給予適當的脫水、擴容、吸氧、腦細胞保護、改善腦循環、降壓、降糖、防治感染、保持水和電解質平衡、康復等常規治療；(3)入院后經雙聯抗血小板聚集治療(阿司匹林+氯吡格雷)篩查出氯吡格雷抵抗的患者80例，并按照數字表法隨機分為2組：替格瑞洛組(入組40例，完成37例)將氯吡格雷換用替格瑞洛片，90 mg/次，2次/d；西洛他唑組(入組40例，完成39例)將氯吡格雷換用西洛他唑，100 mg/次，2次/d。

1.3 觀察指標

1.3.1 神經功能缺損評分 于改變治療方案前及改變治療方案后12個月分別檢測，采用美國國立衛生研究院卒中量表 (national Institutes of health stroke scale，NIHSS)評分標準進行評分，評分越高表示患者神經功能缺損越顯著。NIHSS該量表內容共包括意識、凝視、面癱、上肢肌力、下肢肌力、共濟失調、失語、構音障礙、感覺、視野、忽視癥等條目。

1.3.2 PAR檢測 于改變治療方案前及改變治療方案后1、3、6、12個月分別檢測PAR?；颊哂诔科鹂崭共杉忪o脈血2.7 mL，置于含有0.3 mL3.8%檸檬酸鈉抗凝管中，充分混勻。(1)制備富血小板血漿(PRT)：將試管離心5 min(轉速5 000 r/min，半徑12.70 cm)，取上層富含血小板血漿(PRP)0.5 mL；(2)制備貧血小板血漿(PPP)：吸取PRP后將剩余的血樣離心15 min(轉速22 500 r/min，半徑2.10 cm)，得到貧血小板血漿(PPP)。將PRP與PPP混合，血小板濃度稀釋至2×105μmol/L，加入6 μmol/L的ADP誘導血小板聚集，之后測定PAR。測定儀器為HELENA公司的packs 4血小板聚集分析儀。ADP試劑為Sigma公司提供，配制好后分裝置-20 ℃冰箱保存。

1.4 療效評定 根據1995年全國第四屆腦血管病學術會議通過的《腦卒中患者臨床神經功能缺損程度評分標準》[5]評定，治療后按缺損分值的減少判斷療效。①基本痊愈：神經功能缺損評分減少91%～100%，病殘程度為0級；②顯著進步：神經功能缺損評分減少46%～90%，病殘程度為1～3級；③進步：神經功能缺損評分減少18%～45%；④無效：神經功能缺損評分減少0%～17%或神經功能缺損評分較治療前增加；⑤死亡。治療總有效率為基本治愈、顯著進步、進步之和。

1.5 預后及不良反應隨訪 所有患者隨訪12個月。(1)缺血事件：再發缺血性腦卒中、不穩定型心絞痛、急性心肌梗死、心力衰竭、心源性猝死；(2)出血事件。出血判定標準[6]為輕微出血：臨床可見的出血(包括影像學)，伴血紅蛋白水平下降<30 g/L，不需要干預的其他出血，如瘀斑、牙齦出血及注射部位滲血等；次要出血：臨床可見的出血(包括影像學)，伴血紅蛋白水平下降30～50 g/L，需要藥物干預或治療；主要出血：致命性顱內出血，血紅蛋白下降≥50 g/L或輸血≥4 U，需要升壓藥物或手術治療的低血壓，伴心臟壓塞的心包內出血，低血容量性休克；其他主要出血：顯著的功能喪失如眼內出血伴永久性失明，輸血2～3 U或血紅蛋白下降30～50 g/L；(3)安全性指標：監測所有患者生命體征、心電圖、血尿常規、凝血功能、肝腎功能等指標，記錄患者用藥過程中出現的不良反應。

1.6 統計學處理 采用SPSS 22.0統計軟件，應用正態分布檢驗，正態分布計量資料以±s表示，2組之間的比較采用獨立樣本均數t檢驗，非正態分布計量資料采用秩和檢驗；2組間在不同時間點重復測量數椐的比較采用重復測量方差分析， 兩組間臨床療效比較采用等級資料的秩和檢驗；計數資料以率(%)表示，組間的比較采用χ2檢驗。以P<0.05為差異有統計學意義。

2 結 果

2.1 2組臨床療效比較 改變治療方案12個月替格瑞洛組總有效率顯著高于西洛他唑組(z=-2.086，P=0.037)(表2)。

表2 2組患者臨床療效比較

注：BMI為體重指數；PLT為血小板計數；rt-pA為重組織型纖溶酶原激活劑

2.2 預后及不良反應隨訪

2.2.1 缺血事件 改變治療方案后12個月內隨訪，替格瑞洛組40例中再發不穩定型心絞痛1例，累計缺血事件1例，共2例(2.5%)；西洛他唑組40例中再發AIS 4例，再發急性心肌梗死并心源性猝死1例，不穩定型心絞痛3例，共8例(20.0%)。替格瑞洛組缺血事件發生率低于西洛他唑組(χ2=4.057，P=0.034)。

2.2.2 出血事件 改變治療方案后12個月內隨訪，替格瑞洛組40例中發生主要出血1例(其中顱內出血1例)，經搶救無效死亡，未發生次要出血，發生輕微出血9例(其中眼結膜出血1例、鼻腔出血2例、牙齦出血2例、皮膚瘀點4例)，共10例(25.0%)；西洛他唑組40例中未發生主要出血及次要出血，發生輕微出血3例(皮膚瘀點1例，注射部位滲血2例)，經對癥治療后出血停止，共3例(7.5%)。替格瑞洛組的出血事件發生率高于西洛他唑組(χ2=4.501，P=0.034)。

2.2.3 呼吸困難 改變治療方案后12個月內隨訪，替格瑞洛組發生呼吸困難共6例(15.0%)，其中1例胸悶較重，因不能耐受而停藥，余下5例輕、中度呼吸困難，持續時間較短，1～3 d后緩解，未影響繼續用藥；西洛他唑組未發生呼吸困難。替格瑞洛組的呼吸困難發生率高于西洛他唑組(χ2=4.505，P=0.034)。

2.2.4 其他不良反應 改變治療方案后12個月內隨訪，替格瑞洛組發生肌酐水平升高4例，血尿酸水平升高3例，緩慢性心律失常3例，肝功能異常1例，共11例(27.5%)；西洛他唑組頭暈1例，惡心1例，肝功能異常1例，過敏性皮疹1例，共4例(10.0%)。2組的不良反應均較輕微，未影響繼續用藥。替格瑞洛組的其他不良反應發生率高于西洛他唑組(χ2=4.021，P=0.045)。

2.3 療程完成情況 替格瑞洛組40例中1例因不能耐受呼吸困難停藥，1例死于腦出血，1例中途失訪，最終完成療程37例；西洛他唑組40例中1例再發急性心肌梗死并心源性猝死，最終完成療程39例。

2.4 血小板的功能 改變治療方案前2組患者的PAR比較無明顯差異(t=0.326，P=0.745)，具有可比性。改變治療方案后1、6、3、12個月2組患者的PAR較治療前均呈逐漸下降趨勢，替格瑞洛組患者的PAR低于西洛他唑組(F=15.320，P=0.000)(表3)。

3 討 論

替格瑞洛是一種新型環戊基三唑嘧啶類P2Y12受體拮抗劑，本身及其代謝產物均具有生物活性，抗血小板聚集作用強[6]，且無需經過肝臟代謝酶生物轉化激活就能直接作用于P2Y12受體[7]，起效迅速，同時也避免了在代謝活化過程中因代謝酶活性差異而導致藥物療效的個體差異[8]，有效性不受肝CYP2C19基因多態性的影響，療效穩定，作用持久；這點非常重要，因為氯吡格雷易受肝CYP2C19基因多態性的影響，氯吡格雷作為一種前體藥物，須在肝內通過肝細胞色素P450酶(CYP)的作用下經兩步代謝為活性代謝產物方可發揮抑制血小板聚集作用。因此，肝CYP2C19基因多態性是造成氯吡格雷抵抗的主要原因之一。但替格瑞洛也存在一些缺點，它通過抑制腺苷轉運體1(ENT-1)升高血漿中腺苷的水平，增強了腺苷介導的生物學作用[9]，還可通過促進三磷酸腺苷(ATP)釋放以及通過平衡型ENT-1通道抑制紅細胞腺苷再攝取而介導呼吸困難[10]。腺苷水平升高可降低腎小球入球小動脈壓力，從而降低腎小球濾過壓來改變腎血流動力學導致肌酐升高。同時在替格瑞洛治療早期嘌呤(腺苷)代謝產物—尿酸升高也可能升高肌酐[11]。替格瑞洛可以抑制紅細胞再攝取腺苷，可能與心動過緩和呼吸困難有關。本研究中6例發生呼吸困難，除1例因胸悶停藥外，其余5例均為一過性或輕-中度呼吸困難，持續時間較為短暫(1～3d)，并未影響心肺功能，停藥后并無明顯不良事件發生[12]。

西洛他唑是一種選擇性磷酸二酯酶3(PDE3)的拮抗劑，其活性多樣，可抑制血小板細胞內磷酸二酯酶活性，抑制環磷腺苷酸(cAMP)降解，增加cAMP在血小板內的濃度，不僅能可逆性地抑制二磷酸腺苷(ADP)、膠原、花生四烯酸、凝血酶導致的血小板聚集反應，還能抑制血栓素A2的產生及其導致的血小板聚集[13-14]。另外，西洛他唑還抑制內皮細胞血小板衍生生長因子的產生，還能直接舒張血管平滑肌，具有抗炎作用，增加細胞內一氧化氮的生成，減少新生內膜的增生和重構[15]，可以減少血栓形成。

表3 2組患者改變治療方案前后各時間點血小板聚集率的比較±s,%)

注：與替格瑞洛組比較，*P=0.000

本研究比較換用替格瑞洛與換用西洛他唑對氯吡格雷抵抗AIS患者的療效、不良反應及血小板功能的影響。改變治療方案后12個月，與西洛他唑組比較，替格瑞洛組總有效率較高，缺血事件發生率及血小板聚集率較低，但出血事件發生率、呼吸困難發生率及其他不良反應發生率較高。這與國內徐曉宇等[16]關于兩種藥物對氯吡格雷抵抗的急性冠狀動脈綜合征患者的研究結果相一致?？傊?，替格瑞洛的作用較強，不良反應較多；西洛他唑作用較弱，不良反應較少。該結果為氯吡格雷抵抗AIS患者的抗血小板聚集治療方案提供了優化選擇。對于臨床上出血風險較低、血栓風險較高(如高脂血癥、TIA發作、糖尿病、頸動脈斑塊等)的患者，建議選擇阿司匹林+替格瑞洛，而出血風險較高且血栓風險較低(如高齡、高血壓病、既往出血史等)的患者，建議選擇阿司匹林+西洛他唑。

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