烏司他丁聯合異甘草酸鎂和還原型谷胱甘肽對肝癌患者肝部分切除術后肝功能的保護效果初步研究

鄧清，張鐵泉，樂問津，黃強，李宓，魯號鋒

烏司他丁是一種廣譜多種酶抑制劑，以往多用于治療急性胰腺炎和胰腺術后患者，以抑制胰蛋白酶的活性，療效較好[1-4]。近年來，不斷有學者[5，6]提出將其應用于肝部分切除術后患者的治療。我們應用烏司他丁聯合異甘草酸鎂和還原型谷胱甘肽治療接受肝部分切除術治療的原發性肝癌（PLC）患者，觀察了其對肝功能的保護效果。

1 資料與方法

1.1 研究對象 2013年2月～2016年10月我科收治的PLC患者78例，男44例，女34例；年齡44～73歲，平均年齡（58.1±8.8）歲。符合 2011年衛生部頒布的《原發性肝癌診療規范》[8]的標準，并經CT引導下肝臟穿刺組織病理學檢查診斷為肝細胞癌（HCC）。按照美國腫瘤聯合會（American Joint Committee on Cancer，AJCC）[7]制定的 PLC 分期標準，I～Ⅱ期28例，Ⅲ～Ⅳ期50例。腫瘤直徑5～11 cm，平均（7.5±2.0）cm。肝功能 Child A 級 52例，B級26例。排除標準：因發生遠處轉移或彌漫性肝內腫瘤導致肝癌無法切除、合并腎、心臟功能嚴重受損、合并嚴重感染或內分泌疾病、凝血功能明顯異常、血小板計數＜40×109/L者。采用隨機數字表法將患者分為A組38例和B組40例，兩組AJCC分期和Child分級等基線資料比較差異無顯著性統計學意義（P＞0.05），具有均衡可比性。入選患者及其家屬簽署手術知情同意書，本研究經醫院醫學倫理委員會審核通過。

1.2 手術方法 行肝部分切除術治療，其中開腹手術36例，全身麻醉，通過懸吊拉鉤或日式拉鉤拉開腹部手術切口，充分顯露術野。根據肝切除術需要，游離一側或兩側肝臟；接受腹腔鏡手術患者42例，全身麻醉，建立CO2氣腹。根據手術實際情況，決定是否需要中轉開腹。所有患者在接受肝部分切除術時，解剖肝門，阻斷半肝血流，單次阻斷時間＜15 min，總阻斷時間＜30 min。根據肝臟切除范圍，接受腫瘤局部切除32例、肝段切除23例、聯合肝段切除（包括半肝切除和肝三葉切除）23例。術后，給予A組患者異甘草酸鎂注射液（江蘇正大天晴藥業股份有限公司，國藥準字H20051942）0.2靜脈滴注，還原型谷胱甘肽（上海復旦復華藥業有限公司，國藥準字H20052398）1200 mg靜脈滴注，1次/d，治療14 d；B組患者在A組治療的基礎上給予烏司他丁（廣東天普生化醫藥股份有限公司，國藥準字H19990134）20萬單位·kg-1溶于5%葡萄糖溶液250 ml中靜脈滴注，2次/d，持續用藥5 d。兩組基礎和預防感染治療相同。

1.3 觀察指標 使用強生有限公司生產的自動生化分析儀檢測血生化指標；常規檢測凝血酶原時間，并計算國際標準化比值（INR，浙江愛康生物科技有限公司）；采用ELISA法測定血清腫瘤壞死因子（TNF）-α、白介素（IL）-6、C 反應蛋白（CRP，上海樊克生物科技有限公司）。

1.4 統計學方法 應用SPSS 19.0統計學軟件分析與處理，肝功能指標和血清細胞因子水平等計量資料以（±s）表示，采用 t檢驗；肝內腫瘤復發、肝外轉移、病死率等計數資料以率[n（%）]表示，采用x2檢驗；以P＜0.05為有顯著性統計學差異。

2 結果

2.1 兩組手術情況 兩組均順利完成手術，典型病例手術前后CT表現見圖1和圖2。

圖1 腹部CT表現 55歲男性PLC患者，腹部增強CT提示右肝巨大占位，門靜脈右后支受累。2015年4月26日行腹腔鏡下肝臟離斷和門靜脈結扎二步肝切除術，手術切除肝癌直徑達9 cm

圖2 腹部CT表現 術后14 d復查，增強CT示左肝明顯增大

2.2 兩組肝功能指標變化的比較 術前，兩組各項肝功能指標比較無統計學差異（P＞0.05）；術后7 d和14 d，B組血清ALT水平顯著低于A組，差異有統計學意義（P＜0.05，表1）。

2.3 兩組血清炎性因子變化的比較 術前，兩組血清炎性因子水平比較無統計學差異（P＞0.05）；術后，B組血清CRP、TNF-α和IL-6水平均顯著低于A組，差異有統計學意義（P＜0.05，表2）。

2.4 兩組術后近期并發癥比較 術后，B組肝衰竭發生率顯著低于A組，差異有統計學意義（P＜0.05，表3）。

表1 兩組肝功能指標（±s）變化的比較

表1 兩組肝功能指標（±s）變化的比較

與A組比，①P＜0.05

?

表2 兩組血清炎性因子水平（±s）變化比較

表2 兩組血清炎性因子水平（±s）變化比較

與A組比，①P＜0.05

?

表3 兩組近期并發癥發生率[n（%）]比較

3 討論

肝部分切除術是治療肝癌的常用方法之一[9-10]。當術中肝臟受損后，可表現為明顯的肝功能異常，肝部分切除術對肝臟功能造成的損傷主要體現在[11，12]：①術中組織切割、麻醉損傷等直接損傷肝功能；②手術、腫瘤均可導致應激和炎癥反應，加重肝損傷；③術中行半肝、肝段切除操作時，需維持一定時間的肝血流阻斷，可導致肝細胞供氧不足而發生缺血性肝損傷，以及再次灌注時可發生再灌注肝損傷；④圍手術期并發癥加重炎癥反應損傷等。若不給予防治措施，極有可能導致病情惡化及術后肝功能衰竭。

國外學者[13]指出，除了慎重選擇手術病例、減輕手術創傷、控制出血、預防感染等常規舉措外，術后保肝措施配合補充白蛋白、利尿及支持治療等對維持、改善肝功能至關重要。護肝藥物是目前最常用的首要方法，包括抗炎類、解毒類藥物，如異甘草酸鎂注射液、還原型谷胱甘肽等，具有抗炎、解毒、保護肝細胞膜、抗生物氧化等多種作用，從而可改善肝臟功能、促進肝細胞再生、增強肝臟解毒功能[14]。盡管如此，受患者年齡、腫瘤分期、全身狀況、免疫功能等多種因素的影響，近年來，護肝藥物應用的臨床效果存在個體化差異并逐漸明顯，術后單純護肝藥物的應用難以滿足肝部分切除術患者肝功能保護的需要[15]。

烏司他丁是從人尿液中提取的一種糖蛋白，相對分子質量為67 000。作為一種廣譜酶抑制劑，烏司他丁對中性粒細胞彈性蛋白酶、激肽釋放酶、胰蛋白酶等的抑制作用顯著，可阻斷炎性細胞的激活及其與炎性因子之間的相互作用，從而減輕機體的炎癥反應程度[16]。尤其值得注意的是，近年來大量薈萃分析[17，18]證實，烏司他丁可通過抑制肝臟內中性粒細胞聚集而減輕缺血再灌注肝損傷，從而發揮理想的肝功能保護作用。本研究B組患者在A組護肝藥物、抗生素、靜脈營養支持等基礎上給予烏司他丁治療，結果顯示術后7 d，B組血清ALT水平顯著低于A組，血清CRP、TNF-α、IL-6水平亦顯著低于A組，差異有顯著性，表明烏司他丁聯合護肝藥物可加強肝癌患者肝部分切除術后殘余肝功能的保護作用，并可顯著減輕機體炎癥反應，與國內外近期報道[19，20]相符。

本研究在隨訪期內，術后近期并發癥以隔下積液和膽漏為主，但B組患者發生肝衰竭的比例顯著低于A組，提示烏司他丁可能通過加強肝癌患者肝部分切除術后殘余肝功能的保護作用而在一定程度上避免了嚴重事件的發生。由于本研究納入樣本量還較少，烏司他丁對肝癌患者遠期預后的改善作用還需要觀察，仍有待后期進一步研究。考慮到肝臟缺血再灌注損傷一般發生在再灌注后6 h最為明顯，所以本研究在手術前、術后6 h分別給予靜脈注入烏司他丁，以期使其更好地對抗再灌注肝損傷及炎癥反應的發生。烏司他丁的應用存在年齡相關的藥效學效應，給藥時機和劑量選擇均應根據肝部分切除術患者的實際情況而定[21]。因此，關于烏司他丁聯合護肝藥物在肝癌患者肝部分切除術后的應用仍有較大的探索空間。

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