特發(fā)性門靜脈高壓癥預(yù)后及其影響因素*

楊凱奇，陳世耀

特發(fā)性門靜脈高壓（idiopathicportal hyperten-sion，IPH）是一種臨床罕見的疾病，其特點(diǎn)為長(zhǎng)期肝內(nèi)竇前性門靜脈壓力增高，不伴肝硬化或者其他肝臟疾病。肝組織病理學(xué)表現(xiàn)為廣泛的非特異性改變。IPH的病因不明，可能包括免疫因素、反復(fù)感染、毒物或藥物、高凝狀態(tài)和遺傳因素等。通常，IPH患者伴有門靜脈高壓癥（portal hypertension，PH）的癥狀和體征，如脾腫大、血小板減少癥和靜脈曲張出血（variceal bleeding，VB）[1]。此外，IPH可能會(huì)伴有其他并發(fā)癥，包括腹水、肝性腦病（HE）、門靜脈血栓形成（portal vein thrombosis，PVT），甚至肝衰竭[2]。 IPH曾經(jīng)被認(rèn)為是一個(gè)相對(duì)良性的疾病，5 a生存率幾乎為100%[1]。但關(guān)于預(yù)后的研究結(jié)果報(bào)告差異卻較大，部分研究顯示一些IPH患者遠(yuǎn)期預(yù)后不良[2-4]。

1 IPH的自然病程和遠(yuǎn)期預(yù)后

在IPH患者的自然病程中，肝臟逐漸出現(xiàn)萎縮，但多數(shù)情況下這一過程可以保持相對(duì)穩(wěn)定，不出現(xiàn)進(jìn)展，患者的肝儲(chǔ)備功能維持良好。研究顯示IPH患者的生存曲線介于相應(yīng)年齡的健康人和肝硬化患者之間[5]。Sarin SK et al發(fā)現(xiàn)在成功消除靜脈曲張后，IHP患者2 a和5 a生存率接近100%[6]。近年，關(guān)于IPH患者遠(yuǎn)期結(jié)局的研究之間出現(xiàn)了分歧（表1）[2，3，7，8]。研究顯示一些 IPH 患者遠(yuǎn)期結(jié)局很差，出現(xiàn)嚴(yán)重的肝功能失代償，需要肝移植，甚至出現(xiàn)多器官功能衰竭死亡[2-4]。Schouten報(bào)道了對(duì)62例患者的隨訪結(jié)果，1 a、5 a和10 a生存率分別為100%、78%和56%，與其他研究相比患者的病死率明顯升高[8]。但是，其中只有13%患者死于肝臟相關(guān)的疾病。

總體上，IPH患者的預(yù)后好于肝硬化患者，特別是孤立發(fā)生的IPH。在長(zhǎng)期觀察中，疾病進(jìn)展緩慢，患者病死率和靜脈曲張出血發(fā)生率可以被有效控制。但各研究納入的研究對(duì)象基線特征不同，對(duì)患者的干預(yù)措施不同，最后觀察到的臨床結(jié)局也就可能出現(xiàn)差異。

2 影響IPH患者預(yù)后的因素

2.1 腹水對(duì)IPH預(yù)后的影響 比較上述幾個(gè)研究中患者的臨床特征發(fā)現(xiàn)，總體病死率更高的研究納入了更多有腹水和嚴(yán)重伴隨疾病的患者。Siramolpiwat的研究也證明了腹水和嚴(yán)重的伴隨疾病，如免疫性疾病或惡性腫瘤，是不良預(yù)后的危險(xiǎn)因素[7]，因此他認(rèn)為IPH患者出現(xiàn)腹水意味著疾病進(jìn)展到了肝竇區(qū)，從而導(dǎo)致了嚴(yán)重的并發(fā)癥和肝功能失代償。Schouten也發(fā)現(xiàn)腹水是影響總體生存率的獨(dú)立預(yù)測(cè)指標(biāo)[8]。

Maruyama et al對(duì)166例肝硬化患者（60例腹水，病毒性/酒精性/非酒精性/原發(fā)性膽汁性肝硬化/自身免疫性肝炎/其他病因分別為58/37/10/18/9/34）及14例IPH患者（7例腹水）進(jìn)行的觀察分析，雖然隨著時(shí)間的推移，IPH和肝硬化之間腹水的發(fā)生率和變化是相似的，但是基線時(shí)腹水僅與肝硬化患者的病死率升高有關(guān)，而并不增加IPH患者的病死率[9]。肝硬化與IPH患者總體生存率（1 a為87.7%，3 a為75.2%，5 a為63.6%；1 a為100%，3 a和5 a均為92.9%，P=0.21）相比無顯著性差異。然而，當(dāng)基線出現(xiàn)腹水時(shí)，肝硬化患者的生存率（1 a為69.1%，3 a為43%，5 a為34.4%）明顯低于IPH患者（1 a，3 a和 5 a均為 100%，P=0.04）。腹水對(duì)IPH患者的生存影響較小，其原因可能是兩者之間的肝功能存在潛在性差異。竇性門靜脈高壓癥和竇前性門靜脈高壓癥的病理生理學(xué)差異也可能導(dǎo)致患者預(yù)后不同。此外，腹水的發(fā)生與靜脈曲張出血和門靜脈血栓形成有關(guān)[3，7，9]。我們認(rèn)為，Maruyama的研究缺陷在于其本質(zhì)是一個(gè)回顧性研究，且IPH患者的例數(shù)較少，可能存在一些統(tǒng)計(jì)學(xué)偏倚。目前，西方國(guó)家和日本對(duì)腹水的治療方法不盡相同。因此，腹水對(duì)IPH患者預(yù)后的影響有待進(jìn)一步研究。

表1 報(bào)道的IPH臨床事件和長(zhǎng)期預(yù)后情況

2.2 PVT對(duì)IPH預(yù)后的影響 雖然根據(jù)定義，IPH診斷時(shí)要排除PVT，但隨著疾病的進(jìn)展PVT發(fā)生率很高，在10%～34%之間[7，8]。與肝硬化患者0.6%～26%的PVT發(fā)生率相比，IPH患者的PVT發(fā)生率更高[10]。Hillaire et al觀察了IPH患者出現(xiàn)PVT后的結(jié)局，發(fā)現(xiàn)4例出現(xiàn)PVT的患者中有3例死亡[3]。另一項(xiàng)研究顯示，無PVT的IPH患者在成功控制靜脈曲張后，長(zhǎng)期處于臨床癥狀穩(wěn)定且肝功能良好的狀態(tài)，而發(fā)生PVT患者則表現(xiàn)為肝功能惡化，難治性腹水和脾功能亢進(jìn)癥。兩組之間相反的臨床表現(xiàn)可能是由肝血流量減少和門靜脈高壓加重引起的[11]。由于近年來胃食管靜脈曲張出血的管理較為成熟，PVT可能是決定臨床結(jié)局的另一個(gè)重要因素。

目前的研究認(rèn)為，伴有HIV感染的IPH患者更易出現(xiàn)PVT（21% 對(duì) 6%，P＜0.01）[12]，可能是HIV患者使用高活性抗逆轉(zhuǎn)錄病毒藥物導(dǎo)致的。靜脈曲張出血也是PVT的高危因素，即門靜脈高壓程度越嚴(yán)重越易出現(xiàn)PVT[7]。此外，各種引起高凝狀態(tài)的疾病均可以被認(rèn)為與PVT的發(fā)展密切相關(guān)[13，14]。然而，抗磷脂綜合征作為一種血栓性疾病，在西方國(guó)家的IPH患者中可以誘發(fā)PVT，但在日本的患者中并未觀察到這一現(xiàn)象[11，15]。

由于缺乏前瞻性資料,目前對(duì)出現(xiàn)PVT的IPH患者是否應(yīng)該應(yīng)用抗凝治療仍存在爭(zhēng)議。與肝硬化的情況類似，雖然PVT是否會(huì)使肝功能進(jìn)一步惡化尚不明確，但門靜脈血栓可進(jìn)展至脾靜脈或腸系膜靜脈，從而導(dǎo)致患者失去未來肝移植的機(jī)會(huì)，或使抗凝治療后血栓再通的可能性降低。最近的一個(gè)回顧性研究描述了15例進(jìn)行抗凝治療的發(fā)生PVT的IPH患者[7]，隨訪結(jié)束時(shí)，54%患者達(dá)到一定程度的再通，且出現(xiàn)完全再通的患者均為部分性血栓。因此，對(duì)于已經(jīng)出現(xiàn)PVT的患者需要盡早評(píng)估并應(yīng)用抗凝治療。但目前存在的問題是需要明確：1）可以從抗凝治療中受益的患者亞組；2）最佳的抗凝方法（低分子量肝素、維生素K拮抗劑還是新型口服抗凝劑）；3）抗凝治療的最佳時(shí)間。同時(shí)，對(duì)于部分高凝狀態(tài)的IPH患者，抗凝治療是否可以預(yù)防疾病進(jìn)展或改善預(yù)后仍存在爭(zhēng)議。

2.3 靜脈曲張出血及其干預(yù)措施對(duì)IPH預(yù)后影響 在確診時(shí)未出現(xiàn)靜脈曲張出血的IPH患者，首次內(nèi)鏡檢查發(fā)現(xiàn)約75%存在不同程度的靜脈曲張[6，7]。Siramolpiwat的研究發(fā)現(xiàn)，IPH患者1年內(nèi)靜脈曲張發(fā)生和發(fā)展的概率分別是10%和13%，與肝硬化患者類似（6%h 和 13%）[7]。

過去的一些病例分析顯示靜脈曲張出血是IPH患者的主要死亡原因。但近年來對(duì)PH嚴(yán)重并發(fā)癥的處理更加成熟，與出血相關(guān)的死亡也顯著減少[7，8]。由于缺乏對(duì)IPH靜脈曲張出血管理方法的隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)，目前也將肝硬化患者的防治指南用于IPH患者靜脈曲張出血的預(yù)防和治療。根據(jù)Siramolpiwat的研究，可以認(rèn)為此法是安全有效的[8]。有大靜脈曲張并接受一級(jí)預(yù)防（β受體阻斷劑，NSBBS）的患者，1年內(nèi)發(fā)生首次出血的概率為9%，與肝硬化患者相當(dāng)（14%）。既往出現(xiàn)靜脈曲張出血并接受二級(jí)預(yù)防（EVL+NSBBS）的患者，1年內(nèi)再出血率為22%，與肝硬化Child A級(jí)患者相近（14%～23%）。

雖然NSBBS用作一級(jí)預(yù)防安全有效，但內(nèi)鏡下套扎（EVL）的療效尚不明確。內(nèi)鏡下局部注射硬化劑（EST）和EVL在80%～90%食管靜脈曲張出血患者中是有效的，但EST目前不被推薦用于二級(jí)預(yù)防。有1例病例報(bào)道發(fā)現(xiàn)，內(nèi)鏡下組織膠注射治療胃靜脈曲張出血引起了患者多器官異位栓塞。Dhiman RK發(fā)現(xiàn)151例IPH患者中有24例（15.9%）出現(xiàn)自然分流，因此此類患者的組織膠注射治療需要謹(jǐn)慎。

TIPS可用作內(nèi)鏡止血無效時(shí)的緊急治療，也可用于反復(fù)的靜脈曲張出血和難治性腹水。Bissonnette J的研究發(fā)現(xiàn)，對(duì)反復(fù)靜脈曲張出血（n=25）和難治性腹水（n=16）的IPH患者行TIPS（隨訪時(shí)間為27±28個(gè)月），靜脈曲張?jiān)俪鲅蕿?8%（3例與支架內(nèi)早期血栓形成有關(guān)），總體病死率為27%（7%死于再出血）。死亡的患者中有一半與肝病或TIPS相關(guān)，而另一半與肝外疾病有關(guān)，與此前對(duì)IPH自然史的研究是一致的。而對(duì)于TIPS術(shù)后的肝硬化患者，肝病是其主要的死亡原因。血清肌酐升高（＞100 μmol/L）、腹水以及術(shù)時(shí)嚴(yán)重合并癥均為IPH患者TIPS術(shù)后死亡的原因。TIPS是治療IPH患者PH相關(guān)并發(fā)癥的很好的選擇，但需要考慮腎功能狀態(tài)，以及是否存在嚴(yán)重的肝外合并癥。外科分流術(shù)后，患者食管靜脈曲張、脾臟大小和脾臟壓力均有所緩解，但是輕微型肝性腦病（MHE）、腎小球腎炎、肺動(dòng)靜脈瘺和腹水的風(fēng)險(xiǎn)明顯增高。

3 肝移植

雖然通常IPH患者肝功能保存良好，PH相關(guān)并發(fā)癥可以成功控制，但仍有一些患者可能需要肝移植。肝移植的指征包括難以控制的PH并發(fā)癥、進(jìn)行性肝衰竭、慢性肝性腦病和肝肺綜合征[4]。Karsinskas et al報(bào)道了一小部分進(jìn)行肝移植治療的IPH患者。基于目前有限的數(shù)據(jù)，患者移植后結(jié)局良好，且疾病傾向于不復(fù)發(fā)。但在肝移植前，只有2例患者接受了移植前門體分流術(shù)。在這些患者，肝硬化誤診率高可能導(dǎo)致過早的肝移植。為了避免不必要的肝移植，早期區(qū)分肝硬化和IPH是非常重要的。

4 總結(jié)

隨著對(duì)IPH研究的深入，IPH患者整體預(yù)后好于肝硬化患者，但并發(fā)癥及嚴(yán)重的伴隨疾病導(dǎo)致IPH患者預(yù)后不良。靜脈曲張出血、PVT和腹水等嚴(yán)重并發(fā)癥可能是影響IPH預(yù)后的危險(xiǎn)因素。關(guān)于IPH自然病史、并發(fā)癥和預(yù)后的研究仍然較少。各治療方法的有效性未經(jīng)過系統(tǒng)性評(píng)估。鑒于IPH患者的預(yù)后與并發(fā)癥發(fā)生相關(guān)，我們需要對(duì)IPH患者進(jìn)行分類，以便于了解其病情發(fā)展的規(guī)律，并及時(shí)對(duì)預(yù)后較差的患者進(jìn)行有效的干預(yù)。

【參考文獻(xiàn)】

[1]Schouten JN，Garcia-Pagan JC，Valla DC，et al.Idiopathic noncirrhotic portal hypertension.Hepatology，2011，54（3）:1071-1081.

[2]Eapen CE，Nightingale P，Hubscher SG，et al.Non-cirrhotic intrahepatic portal hypertension:associated gut diseases and prognostic factors.Dig Dis Sci，2011，56（1）:227-235.

[3]Hillaire S，Bonte E，Denninger MH，et al.Idiopathic non-cirrhotic intrahepatic portal hypertension in the West:a re-evaluation in 28 patients.Gut，2002，51（2）:275-280.

[4]Cazals-Hatem D，Hillaire S，Rudler M，et al.Obliterative portal venopathy:portal hypertension is not always present at diagnosis.J Hepatol，2011，54（3）:455-461.

[5]Okuda K.Non-cirrhotic portal hypertension:why is it so common in India.J Gastroenterol Hepatol，2002，17（1）:1-5.

[6]Sarin SK，Kapoor D.Non-cirrhotic portal fibrosis:current concepts and management.J Gastroenterol Hepatol，2002，17（5）:526-534.

[7]Siramolpiwat S，Seijo S，Miquel R，et al.Idiopathic portal hypertension:naturalhistory and long-term outcome.Hepatology，2014，59（6）:2276-2285.

[8]Schouten JN，Nevens F，Hansen B，et al.Idiopathic noncirrhotic portal hypertension is associated with poor survival:results of a long-term cohort study.Aliment Pharmacol Ther，2012，35（12）:1424-1433.

[9]Maruyama H，Kondo T，Sekimoto T，et al.Differential clinical impact of ascites in cirrhosis and idiopathic portal hypertension.Medicine（Baltimore），2015，94（26）:e1056.

[10]Fujiyama S，Saitoh S，Kawamura Y，et al.Portal vein thrombosis in liver cirrhosis:incidence，management，and outcome. BMC Gastroenterol，2017，17（1）:112.

[11]Matsutani S，Maruyama H，Akiike T，et al.Study of portal vein thrombosis in patients with idiopathic portal hypertension in Japan.Liver Int，2005，25（5）:978-983.

[12]Chang PE，Miquel R，Blanco JL，et al.Idiopathic portal hypertension in patients with HIV infection treated with highly active antiretroviral therapy. Am J Gastroenterol，2009，104 （7）:1707-1714.

[13]Orozco H，Guraieb E，Takahashi T，et al.Deficiency of protein C in patients with portal vein thrombosis.Hepatology，1988，8（5）:1110-1111.

[14]Valla DC，Condat B.Portal vein thrombosis in adults:pathophysiology，pathogenesis and management.J Hepatol，2000，32（5）:865-871.

[15]Hirohata Y，Murata A，Abe S，et al.Portal vein thrombosis associated with antiphospholipid syndrome.J Gastroenterol，2001，36（8）:574-578.