不同血液透析方式對維生素K2及腹主動脈鈣化的影響

趙明杰 黃靜靜 王偉偉 唐曉倩 楊曉萍

新疆石河子大學醫學院第一附屬醫院腎病科（新疆石河子 832008）

心血管疾病是維持性血液透析（MHD）患者主要的并發癥，也是低通量血液透析（HD）患者死亡的主要原因，更是影響終末期腎病（ESRD）患者生存質量和生存率的主要危險因素［1］。血管鈣化是MHD患者發生心血管疾病（CVD）的重要危險因素之一［2］，有研究發現，在MHD患者中，腹主動脈鈣化（AAC）與CVD死亡率密切相關［3］。近年來研究［4］顯示：維生素K2為血管鈣化的保護性因素。本研究旨在探討不同血液透析方式即HD組與高通量血液透析（HFHD）組對維生素K2及AAC的影響，為MHD患者選擇適合的透析方式提供理論依據。

1 對象與方法

1.1 研究對象 選擇2016年1月至2017年6月石河子大學醫學院第一附屬醫院MHD治療3個月以上的患者60例，年齡大于18歲，每周透析3次，每次透析4 h。排除標準：（1）入選前1個月內發生急性心血管事件、手術、外傷、嚴重感染；（2）合并肝功能異常、肺功能不全、原發性甲狀腺疾病、惡性腫瘤、精神疾病等；（3）不愿參加此研究者。本臨床研究已獲得本院倫理委員會批準，所有患者均簽署知情同意書。

1.2 一般資料 記錄患者年齡、性別、原發病、并發癥、透析齡、體質指數、血壓、是否口服小劑量骨化三醇，既往史、家族史及體格檢查等。

1.3 實驗室檢查 全部入選者于血液透析前禁食8 h后留取靜脈血標本5 mL，立即混勻，室溫靜置，血生化儀檢測Hb、血清ALB、UN、Cr、鈣、磷、鎂、甲狀旁腺激素、25羥維生素D3、CRP等生化指標；另取1 mL血清放?80℃冰箱凍存，酶聯免疫吸附法（ELISA）測定維生素 K2水平，檢測步驟按說明書操作。

1.4 腹主動脈鈣化評分 根據 KAUPPILA等［5］報道的半定量積分方法，用CR機行腹部側位X平片檢查，由2位不同的放射科醫師對患者AAC進行盲法評分，最終得分取其平均值。評分方法如下：根據腹主動脈前壁和后壁鈣化斑塊的長度，分別給予0～3分：無鈣化者為0分；少量鈣化（鈣化范圍小于1/3的動脈壁長度）者為1分；中等鈣化（鈣化范圍累及1/3～2/3動脈壁）者為2分；重度鈣化（鈣化范圍大于2/3的動脈壁長度）者為3分。每個患者的腹主動脈鈣化總積分從0～24分不等。

1.5 統計學方法 用SPSS 18.0統計軟件包進行數據處理。符合正態分布的計量資料用±s表示，兩組間比較用t檢驗，多組間比較用方差分析；不符合正態分布的數據以中位數表示，組間比較用秩和檢驗，計數資料用卡方檢驗；應用Spearman相關分析方法分析維生素K2相關因素；P＜0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 一般情況 HD組患者白蛋白水平低于HF?HD組患者（P＜0.05）；甲狀旁腺激素水平高于HFHD組患者（P＜ 0.05）；兩組間鈣、磷、鎂、血肌酐、尿素、25羥維生素D3無差異（P＞0.05）。見表1。

2.2 各組維生素K2水平變化 ELISA方法測定各組維生素K2水平，健康對照組、HD組、HFHD組維生素K2水平不全相同，與對照組相比，HD組、HF?HD組維生素K2水平降低（P＜0.05），HD組患者維生素K2水平低于HFHD組。見表2。

表1 不同透析方式MHD患者一般情況及生化指標比較Tab.1 General and biochemical comparison of MHD patients with different dialysis methods ±s

表1 不同透析方式MHD患者一般情況及生化指標比較Tab.1 General and biochemical comparison of MHD patients with different dialysis methods ±s

注：*，定義性別“男”為數字1，性別“女”為數字2

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表2 不同組間維生素K2水平及AAC積分比較Tab.2 Comparison of vitamin K2levels and AAC scores in different groups ±s

表2 不同組間維生素K2水平及AAC積分比較Tab.2 Comparison of vitamin K2levels and AAC scores in different groups ±s

注：與對照組相比，*P＜0.05；與HD組相比，#P＜0.05

項目VK2（pg/mL）AAC積分對照組HD組HFHD組F值t值P值1 350.36±181.91 1 139.78±106.35*1 257.85±151.10*#13.76 12.56±8.72 8.13±5.89 0 2.3 0.025

2.3 各組腹主動脈鈣化積分積分值 HD組AAC積分大于HFHD組（P＜0.05）。見表2。

2.4 相關性分析 維生素K2水平與腹主動脈鈣化積分負相關（r=-0.319，P＜ 0.05），與25羥維生素D3、鈣、磷、鈣磷乘積、鎂、甲狀旁腺激素無相關性（P＞ 0.05）。

3 討論

慢性腎臟病（CKD）已經發展成為繼心腦血管疾病、腫瘤、糖尿病之后又一個危害人類健康的慢性疾病。據統計，全球每年約有10%～13%的人群發病，其中約1%的患者發展至ESRD。我國首個全國性CKD流行病學調查顯示，全國CKD發生率為10.8%，據此估算我國CKD人數達到1.195億。目前血液透析是提高患者生存率、改善生存質量、降低病死率的最有效的治療手段之一。來自中國數據研究數據服務平臺（Chinese research data services，簡稱CNRDS）的數據顯示：截止2016年，我國約有44.7萬人進行血液透析治療，較前一年新增約7.5萬人。

MHD患者存在多種并發癥，如CVD和鈣磷代謝紊亂等［6］，CVD也是MHD主要死亡原因之一。貧血、高血壓、血管鈣化等多種原因均可導致MHD患者發生CVD。而ESRD患者中80%的動脈病變、90%的冠心病均與血管鈣化相關。既往觀點認為，血管鈣化是鈣鹽被動沉積于血管壁的過程［7］。近年研究發現：血管鈣化是一個類似于骨的礦化作用，是主動的、可預防的、可調控的生物學過程，一些骨相關蛋白參與此過程［8］。血管平滑肌細胞在病理誘導條件下，向具有分泌功能的成骨樣細胞分化，合成并分泌骨形成蛋白［9］，最終導致血管鈣化的發生。血管鈣化危險因素包括：高齡、性別、糖尿病、高血壓、高血脂、成纖維細胞生長因子?23（FGF?23）等［10］；血管鈣化保護性因素包括：胎球蛋白A、骨橋蛋白（OPN）、基質Gla蛋白（MGP）、維生素K2等［11］。

自然界中存在的維生素K主要包括維生素K1和維生素K2，為天然的脂溶性維生素［12］，吸收入血后存在于乳糜微粒中［13］，與血清中的蛋白質相結合。維生素K的經典作用是維持機體正常的凝血作用。近年來有研究發現，維生素K2可以作為輔酶通過活化維生素K依賴蛋白如MGP和GAS6抑制血管鈣化的發生與發展［14］，還可以通過減輕血管平滑肌氧化應激損傷改善血管鈣化［15］。

本研究發現，HD組患者維生素K2水平低于HFHD組（P＜0.05）。可能原因為：HD僅能清除分子量小于500的小分子物質，高通量血液透析器使用高分子濾過膜，具有很高的通透性和擴散能力，并且采用彌散、對流和吸附三項技術，能夠有效清除β2?MG、PTH、蛋白磷復合物、FGF?23等中大分子物質及毒素，改善了MHD患者營養狀況，提高了生活質量。本研究中，HD組白蛋白水平低于HFHD組（P＜0.05），甲狀旁腺激素水平高于HFHD組（P＜0.05），也證實了這一觀點。維生素K2為脂溶性維生素，入血后與蛋白結合，不易通過血液透析膜，而HFHD組患者蛋白水平相對較高，因此其維生素K2水平相對較高。

本研究中，HD組腹主動脈鈣化積分大于HF?HD組［（12.56 ± 8.72）vs.（8.13 ± 5.89），t=1.92，P＜ 0.05］，是因為：（1）HD僅能清除分子量小于500的小分子物質，HFHD通過提高透析膜孔徑、透水性及利用反超濾機制，能夠增加對PTH、FGF?23、蛋白磷復合物等中、大分子物質的清除［16］，對改善透析患者鈣磷代謝紊亂有積極作用；（2）HF?HD組患者維生素K2水平相對較高，維生素K2能夠通過活化MGP、GAS6等維生素K依賴蛋白延緩血管鈣化發生，還能夠通過減輕血管氧化應激損傷減慢血管鈣化發展。因此HD組AAC積分較高。

本研究發現，維生素K2水平與腹主動脈鈣化積分負相關（r= ?0.319，P＜ 0.05），原因是：維生素K可作為輔酶，參與活化維生素K依賴蛋白，通過調節MGP羧化及基因表達抑制血管鈣化。證明了維生素K2是血管鈣化的保護性因素，可以延緩血管鈣化的進程。MCCABE等［4］實驗發現，給服用華法林的小鼠膳食中加入維生素K，可減慢小鼠血管鈣化發展的速度，也證實了這一觀點。

本研究結果顯示，健康組維生素K2水平高于HD組、HFHD組（P＜0.05），分析可能的原因有：（1）維生素K依賴蛋白抑制血管鈣化發展的過程中消耗了維生素K2，導致維生素K2相對不足；（2）MHD患者低磷低鉀飲食，這些食物富含維生素K，導致維生素K攝入不足［17］；（3）MHD患者使用的磷結合劑與磷結合的同時也與脂溶性維生素結合［18］，消耗了維生素K2。

MHD患者血管鈣化是一個復雜的過程，有多種因素參與，如：透析齡、高磷血癥、鈣磷攝入的正平衡、維生素D使用等。本研究發現，維生素K2是血管鈣化的保護性因素，可以延緩血管鈣化的進程，調整血液透析方式能夠對MHD患者血管鈣化起到積極的作用。本研究納入患者數量有限，如果增加納入患者數量，研究結果是否出現差異，還需要我們進一步探討。

（志謝：感謝石河子大學第一附屬醫院放射科常燕醫生的幫助）

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