酒精暴露對(duì)肺損傷的影響機(jī)制研究進(jìn)展

張爽 陳影 趙婷婷 徐高磊 張偉宏

鄭州大學(xué)1護(hù)理學(xué)院，3基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)院（鄭州 450001）；2社區(qū)健康維護(hù)系統(tǒng)河南省工程實(shí)驗(yàn)室（鄭州450001）

近年來(lái)，酗酒已成為一個(gè)全球問(wèn)題。在全球范圍內(nèi)，酒精被評(píng)估為第七大風(fēng)險(xiǎn)因素，它的使用是威脅15～49歲人群生命健康的主要因素［1］，每年全世界因酗酒死亡的人數(shù)大約有 330 萬(wàn)［2］。大量飲酒導(dǎo)致機(jī)體免疫力降低［3］，使酗酒或過(guò)量飲酒者極易誘發(fā)肺部細(xì)菌感染［4］，特別是細(xì)菌性肺炎和肺結(jié)核［5］，進(jìn)而加劇病情。

雖然酒精暴露可通過(guò)損傷肺的生理屏障（如黏液纖毛運(yùn)載系統(tǒng)、咳嗽反射、口咽部定植菌、肺泡上皮Ⅱ型細(xì)胞功能）對(duì)肺部造成直接損害，也可通過(guò)抑制先天免疫和適應(yīng)性免疫間接性地對(duì)肺造成損害，但近年研究表明，“腸-肝-肺軸”在酒精致肺損傷中發(fā)揮著至關(guān)重要的作用［6］。慢性飲酒者腸道內(nèi)微生物的定植和內(nèi)毒素的累積會(huì)增加［7］，腸道內(nèi)的內(nèi)毒素會(huì)經(jīng)門(mén)靜脈進(jìn)入肝臟，進(jìn)而通過(guò)血液循環(huán)到達(dá)肺臟；或者當(dāng)肝臟的解毒能力不足以清除內(nèi)毒素，內(nèi)毒素會(huì)直接到達(dá)肺，引起肺損傷。因此，本文將綜述酒精是通過(guò)何種途徑對(duì)肺造成損傷以及其損傷機(jī)制，側(cè)重于探討酒精是如何通過(guò)“腸-肝-肺軸”對(duì)肺產(chǎn)生影響。

1 酒精暴露對(duì)肺的直接損傷

1.1 酒精暴露對(duì)肺生理屏障的損傷 正常人呼吸道有完整的生理屏障，有利于維護(hù)肺健康。而酒精暴露明顯增加肺部損傷的風(fēng)險(xiǎn)。當(dāng)長(zhǎng)期暴露于酒精時(shí)，會(huì)損傷肺的一系列防御機(jī)制，如：（1）降低纖毛的清除功能，它通過(guò)損傷呼吸道黏膜，破壞氣管支氣管里的黏液纖毛運(yùn)載系統(tǒng)，從而減弱纖毛運(yùn)動(dòng)，降低對(duì)空氣的凈化能力，使肺泡通氣不良，造成肺部損傷。（2）增加口咽部定植菌，它通過(guò)減弱氣管支氣管平滑肌張力，使氣道黏膜對(duì)異物刺激的敏感性降低，抑制咳嗽和嘔吐反應(yīng)，增加了定植菌和吸入的風(fēng)險(xiǎn)。另外，酒精暴露也使唾液的分泌功能遭到破壞，口腔的酸堿度隨之發(fā)生變化，從而使口咽部定植的革蘭陰性桿菌增加［8］。有研究表明，酗酒者口咽部定植的克雷伯肺炎菌比非酗酒者高4倍［9］。（3）損傷肺泡上皮Ⅱ型細(xì)胞功能，影響了肺泡表面活性物質(zhì)的合成，加速了肺泡上皮細(xì)胞的凋亡，增加了肺泡的通透性。

1.2 酒精暴露影響肺代謝 酒精主要在肝臟代謝，但在其他組織，如胃腸黏膜、大腦、脾臟和肺也有代謝酒精的能力。人體吸收的酒精中部分以肺循環(huán)的方式進(jìn)入肺部，通過(guò)呼吸作用經(jīng)肺排出體外，同時(shí)刺激呼吸道，加劇肺損傷。酒精本身可以從支氣管循環(huán)和上皮細(xì)胞內(nèi)自由擴(kuò)散，并蒸發(fā)擴(kuò)散到傳導(dǎo)氣道，有趣的是，這是一種蒸發(fā)的酒精，它可以循環(huán)回到氣道內(nèi)，反復(fù)地影響氣道上皮，這種重復(fù)循環(huán)使上皮細(xì)胞持續(xù)暴露于高濃度酒精中，從而造成氣道上皮損傷和肺組織重構(gòu)，引起肺部損傷［10］。

2 酒精暴露通過(guò)抑制免疫系統(tǒng)造成肺損傷

酒精暴露主要通過(guò)影響先天性免疫細(xì)胞（肺泡巨噬細(xì)胞、中性粒細(xì)胞、樹(shù)突狀細(xì)胞）的功能以及適應(yīng)性免疫細(xì)胞（T細(xì)胞）的功能對(duì)肺造成損傷。

2.1 酒精暴露對(duì)先天性免疫的影響 先天免疫細(xì)胞的一個(gè)重要組成部分是巨噬細(xì)胞，其功能主要是吞噬、殺滅和清除病原體。慢性酒精暴露可能破壞肺巨噬細(xì)胞TREM?1/2通路的平衡［11］，降低肺巨噬細(xì)胞的吞噬功能，使肺部感染的發(fā)生率大大增加［12］。一方面，酒精暴露會(huì)導(dǎo)致肺泡巨噬細(xì)胞內(nèi)鋅水平顯著降低，損傷肺泡巨噬細(xì)胞功能［13］，進(jìn)一步損害先天免疫系統(tǒng)。飲食中鋅攝入不足會(huì)引起肺部炎癥反應(yīng)，增加肺部疾病的發(fā)生率。粒細(xì)胞/巨噬細(xì)胞刺激因子（granulocyte macrophage?colony stimulating factor，GM?CSF）是一種分泌性多肽，對(duì)于啟動(dòng)先天免疫功能至關(guān)重要。在酒精喂養(yǎng)的大鼠中發(fā)現(xiàn)，肺泡巨噬細(xì)胞在其膜上的GM?CSF受體表達(dá)減少，GM?CSF依賴(lài)性轉(zhuǎn)錄因子聚氨酯-1（polyurethane?1，PU.1）的表達(dá)和核結(jié)合減少［14］。當(dāng)GM?CSF缺乏時(shí)，肺泡巨噬細(xì)胞發(fā)揮的吞噬作用就會(huì)大大減弱［15］。與控制飼喂的老鼠相比，酒精喂養(yǎng)的老鼠肺細(xì)菌的清除能力減少了5倍；然而，膳食鋅補(bǔ)充可使細(xì)菌清除能力恢復(fù)正常，減少了肺泡空間的氧化應(yīng)激，增加了肺泡巨噬細(xì)胞PU.1和核因子紅系 2?相關(guān)因子 2［nuclear factor（erythroid?derived 2）?like 2，Nrf2］的核結(jié)合［16］。另一方面，酒精暴露可通過(guò)促進(jìn)氧化應(yīng)激來(lái)?yè)p傷肺泡巨噬細(xì)胞。酒精誘導(dǎo)的肺泡巨噬細(xì)胞功能障礙主要是由于酒精引起的氧化應(yīng)激的增加，這是通過(guò)肺泡沖洗液中抗氧化劑谷胱甘肽（gluta?thione，GSH）的耗竭反映出的［17］。肺中與酒精相關(guān)的氧化應(yīng)激至少在一定程度上與酒精引起的還原型煙酰胺腺嘌呤二核苷酸磷酸（reduced nicotinamide adenine dinucleotide phosphate，NADPH）氧化酶（Nox酶）功能的變化和GSH耗竭有關(guān)。Nox酶通常促進(jìn)氧化應(yīng)激，而GSH等抗氧化劑有助于保護(hù)細(xì)胞抵抗氧化應(yīng)激。增加Nox酶的水平（如氮氧化合物4，Nox4）和減少正在形成的GSH池，可作為酒精誘導(dǎo)氧化應(yīng)激過(guò)程重要的一部分，從而引起肺泡巨噬細(xì)胞功能障礙。慢性飲酒會(huì)增加激活轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子β1的水平，然后上調(diào)并激活Nox4［18］。Nox4的激活反過(guò)來(lái)會(huì)導(dǎo)致Nox1和Nox2的激活，這兩種都導(dǎo)致了肺泡巨噬細(xì)胞中活性氧的產(chǎn)生［19］。與此同時(shí)，慢性酒精消耗會(huì)耗盡肺部的GSH水平。這兩種過(guò)程都促進(jìn)了慢性氧化應(yīng)激，進(jìn)而損害肺泡巨噬細(xì)胞功能。

中性粒細(xì)胞是先天免疫細(xì)胞的另一組成部分，是機(jī)體抵御病原體入侵的第一道防線，也是被免疫系統(tǒng)募集的最早免疫效應(yīng)細(xì)胞，具有吞噬、殺菌和清除功能。慢性酒精暴露抑制骨髓和其他造血組織中中性粒細(xì)胞的產(chǎn)生，損害中性粒細(xì)胞的募集和降低中性粒細(xì)胞的吞噬功能［20］。酒精主要是通過(guò)干擾粒細(xì)胞集落刺激因子（granulocyte colony?stimulating factor，G?CSF）的作用抑制中性粒細(xì)胞的產(chǎn)生，G?CSF是骨髓和炎癥組織中中性粒細(xì)胞生成、成熟的主要驅(qū)動(dòng)力［21］。當(dāng)需要更多中性粒細(xì)胞時(shí)，G?CSF水平通常會(huì)增加。促炎癥細(xì)胞因子（如腫瘤壞死因子、白介素1β、白介素6和白介素8）的旺盛釋放，到肺泡空間刺激了被激活的中性粒細(xì)胞和其他免疫細(xì)胞的大量涌入，似乎損害了另外的“無(wú)辜的旁觀者”——肺［22］。總之，慢性酒精暴露影響中性粒細(xì)胞的募集和產(chǎn)生，并降低了中性粒細(xì)胞吞噬殺菌能力，進(jìn)而影響了免疫系統(tǒng)。

2.2 酒精暴露對(duì)適應(yīng)性免疫的影響 適應(yīng)性免疫主要包括T細(xì)胞的細(xì)胞免疫和B細(xì)胞的體液免疫。T細(xì)胞可分為輔助T細(xì)胞（CD4+T細(xì)胞）和細(xì)胞毒性T細(xì)胞（CD8+T細(xì)胞）。酒精暴露可降低CD4+T細(xì)胞和CD8+T細(xì)胞的數(shù)量［23］，抑制T細(xì)胞的增殖，影響適應(yīng)性免疫反應(yīng)，增加肺部細(xì)菌感染的風(fēng)險(xiǎn)。

樹(shù)突狀細(xì)胞（dendritic cell，DC）是先天免疫反應(yīng)的另一個(gè)組成部分，它在連接先天性免疫和適應(yīng)性免疫方面起著重要作用，是機(jī)體功能最強(qiáng)的抗原呈遞細(xì)胞。未成熟的DC有很強(qiáng)的抗原吞噬能力，而成熟的DC在T細(xì)胞的激活和適應(yīng)性免疫應(yīng)答的初始階段中扮演著重要作用。在酒精喂養(yǎng)的老鼠體內(nèi)樹(shù)突狀細(xì)胞的數(shù)量明顯減少，說(shuō)明酒精對(duì)其免疫系統(tǒng)有抑制作用［24］。長(zhǎng)期酒精暴露會(huì)使樹(shù)突狀細(xì)胞將抗原呈遞給T細(xì)胞的能力下降，從而影響了適應(yīng)性免疫應(yīng)答，增加了肺部疾病的易感性。

3 酒精暴露對(duì)腸-肝-肺軸的影響

肝臟是酒精代謝的主要部位，也是酒精誘發(fā)損傷的主要靶器官。飲酒所致的酒精性肝病的危險(xiǎn)性會(huì)隨著飲酒時(shí)間和劑量的增加而增加，它會(huì)從最初的脂肪變性，到炎癥和壞死（脂肪性肝炎），最后發(fā)展到纖維變性和肝硬化。慢性酒精暴露會(huì)增加肺部疾病（如急性肺損傷和肺炎）的風(fēng)險(xiǎn)，同時(shí)加重這些癥狀，導(dǎo)致死亡率升高［25］。而肝臟衰竭的急性肺損傷死亡率幾乎為100%［22］。SIORE 等［26］發(fā)現(xiàn)，內(nèi)毒素血癥對(duì)肺的直接影響是血管收縮和白細(xì)胞隔離，而不是肺損傷。肺與肝臟的相互作用時(shí)，才會(huì)導(dǎo)致肺水腫和低氧血癥（急性肺損傷）。

慢性飲酒者胃酸分泌減少，胃液pH值增高，胃腸蠕動(dòng)減慢，從而增加了小腸內(nèi)的微生物定植和內(nèi)毒素的累積［7］。內(nèi)毒素是腸道革蘭陰性桿菌細(xì)胞壁的脂多糖，它可以促進(jìn)大量炎性介質(zhì)產(chǎn)生。雖然酒精本身不會(huì)改變腸道的滲透性，但酒精的代謝產(chǎn)物乙醛可破壞細(xì)胞間的連接，以一種劑量依賴(lài)型的方式增加了腸道屏障的通透性。腸道屏障本身可防止病原體和有害物質(zhì)的入侵，而一個(gè)滲漏的腸道屏障是有害的，它允許有害的大分子和細(xì)菌產(chǎn)物（如內(nèi)毒素）進(jìn)入血液和淋巴中。

肝臟是腸道后的第一道生理屏障，如果腸源性?xún)?nèi)毒素到達(dá)肝臟，它可通過(guò)門(mén)靜脈系統(tǒng)活化枯否細(xì)胞、中性粒細(xì)胞、肝細(xì)胞、肝竇內(nèi)皮細(xì)胞和星狀細(xì)胞，促進(jìn)肝臟促炎癥介質(zhì)（如活性氧、白細(xì)胞介素、趨化因子和細(xì)胞因子）的釋放，從而直接導(dǎo)致慢性酒精濫用患者的肝臟損傷。腸道菌群與肝臟之間的這種相互作用形成“腸-肝軸”。酒精會(huì)加重促炎癥細(xì)胞因子的釋放（如白介素?6），然后快速地在肺血管內(nèi)進(jìn)行累積［12］，白介素?6產(chǎn)生的來(lái)源和動(dòng)力是酒精調(diào)節(jié)肺部反應(yīng)的關(guān)鍵，從而引起一系列的肺血管病變，肺功能障礙以及肺部感染。腸-肝軸可能在酒精所致的肺損傷中發(fā)揮著特別重要的作用，支持這一觀點(diǎn)的研究發(fā)現(xiàn)，在腸道損傷后對(duì)腸道滅菌或者恢復(fù)腸道通透性，可以降低細(xì)菌易位和肝損傷以及白介素?6的產(chǎn)生［6］。有趣的是，阻斷腸道和肝臟之間的交叉聯(lián)系，肺部損傷就會(huì)隨之減少［6］。與此相似，枯否細(xì)胞的衰竭降低系統(tǒng)白介素?6的水平，盡管對(duì)肺泡巨噬細(xì)胞沒(méi)有影響，但是改善了肺的相關(guān)參數(shù)，再次強(qiáng)調(diào)了腸-肝軸在肺部炎癥中的作用。肺臟是腸道后的第二道生理屏障，一方面，由于肺血管處于肝臟的下游，肝臟釋放的炎癥介質(zhì)可通過(guò)血液循環(huán)到達(dá)肺部，使肺部受到炎癥介質(zhì)的侵襲，進(jìn)而使肺部巨噬細(xì)胞和炎癥細(xì)胞分泌大量炎癥因子，引起肺部病變；另一方面，當(dāng)肝臟的解毒能力不足以消除腸道產(chǎn)生的內(nèi)毒素時(shí)，部分內(nèi)毒素就會(huì)溢出至肺部，激活肺部巨噬細(xì)胞，使其釋放大量細(xì)胞因子，引起肺臟的炎癥反應(yīng)（圖1）。CALLERY等［27］將這一肺損傷機(jī)制稱(chēng)為“肝-肺軸”。肺臟也可通過(guò)血液循環(huán)作用于肝、腸，形成“腸-肝-肺軸”。

4 展望

綜上所述，酒精可直接損傷肺部，酒精暴露通過(guò)破壞黏液纖毛運(yùn)載系統(tǒng)、抑制咳嗽反射和嘔吐反射、增加口咽部定植菌、損傷肺泡上皮細(xì)胞功能等途徑損傷肺的生理屏障以及肺部酒精異常代謝對(duì)肺造成損傷；酒精也可通過(guò)抑制免疫系統(tǒng)來(lái)?yè)p傷肺部功能，包括影響先天免疫系統(tǒng)的巨噬細(xì)胞和中性粒細(xì)胞以及適應(yīng)性免疫系統(tǒng)的T細(xì)胞，還有樹(shù)突狀細(xì)胞的相關(guān)功能，進(jìn)而抑制免疫系統(tǒng)，使肺部損傷；最重要的一點(diǎn)是，酒精還可通過(guò)“腸-肝-肺軸”對(duì)肺產(chǎn)生一定的影響。酒精對(duì)肺部的損傷機(jī)制表現(xiàn)在很多方面，對(duì)“腸-肝-肺軸”的認(rèn)識(shí)也僅僅處于初步階段，因此，進(jìn)一步研究“腸-肝-肺軸”的相關(guān)基因表達(dá)和遺傳學(xué)機(jī)制有利于我們更深刻地了解酒精對(duì)肺的影響，也為臨床上治療酒精性肺相關(guān)疾病提供策略和方法。

圖1 酒精在腸-肝-肺軸中的作用機(jī)制模式圖Fig.1 Effect of alcohol on the gut/liver/lung axis

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