治療前乳酸脫氫酶/白蛋白比值預(yù)測(cè)鼻咽癌預(yù)后的價(jià)值

鄭雋 徐夏 付曉燕

廣州軍區(qū)廣州總醫(yī)院耳鼻喉科（廣州510010）

鼻咽癌（nasopharyngeal carcinoma）是中國(guó)南方及東南亞地區(qū)最高發(fā)的惡性腫瘤之一［1］。近幾年來(lái)，隨著放療技術(shù)和綜合治療手段的進(jìn)步［2］，鼻咽癌的生存率得到了明顯提高［3］，但仍然有部分患者最終出現(xiàn)遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移［4］。復(fù)發(fā)或轉(zhuǎn)移性的鼻咽癌治療方法有限，預(yù)后很差［5-6］。因此，治療前評(píng)估其預(yù)后非常重要。傳統(tǒng)的腫瘤-淋巴結(jié)-遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移（TNM）分期系統(tǒng)仍有一些缺陷，臨床醫(yī)生需要更精準(zhǔn)的預(yù)后，以指導(dǎo)個(gè)體化的治療，進(jìn)一步提高患者的生存質(zhì)量［7］。

目前認(rèn)為，全身炎癥反應(yīng)是參與腫瘤發(fā)生發(fā)展的重要因素，具有潛在的預(yù)后意義［8］。乳酸脫氫酶（lactate dehydrogenase，LDH）是臨床診療中常規(guī)檢測(cè)的實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)之一。已有不少研究報(bào)道［9-10］認(rèn)為L(zhǎng)DH水平是包括鼻咽癌在內(nèi)多種惡性腫瘤的獨(dú)立預(yù)后因子。但LDH單個(gè)指標(biāo)的預(yù)后價(jià)值有限，需要聯(lián)合其他指標(biāo)才能更精準(zhǔn)地進(jìn)行風(fēng)險(xiǎn)分層。LDH與白蛋白的比值（LDH/albumin ratio，LAR）在鼻咽癌中的預(yù)后意義尚無(wú)沒(méi)有系統(tǒng)的報(bào)道。本研究回顧性分析956例鼻咽癌患者治療前LAR與總生存（overall survival，OS）和無(wú)遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移生存（distant?metastasis?free survival，DMFS）的關(guān)系，探討LAR的預(yù)后意義。

1 資料與方法

1.1 一般資料 2007年10月至2009年12月之間在我院初治的鼻咽癌患者共956例，其中男742例，女214例；中位年齡45歲（范圍15～80歲）。臨床分期按照2010年修改的國(guó)際抗癌聯(lián)盟（UICC）分期系統(tǒng)。納入標(biāo)準(zhǔn)包括：（1）組織學(xué)確診的鼻咽癌；（2）無(wú)嚴(yán)重的心、肺、腎及心臟共患病；（3）無(wú)活動(dòng)性炎癥疾病；（4）接受了根治性放療。排除標(biāo)準(zhǔn)包括：（1）多原發(fā)腫瘤；（2）缺少治療前的血清LDH及白蛋白的數(shù)據(jù)。本研究獲得倫理委員會(huì)的批準(zhǔn)。由于本研究是回顧性、觀察性研究，未涉及疾病干預(yù)，因此倫理委員會(huì)豁免了知情同意書(shū)的簽署。

1.2 治療方法 Ⅰ～Ⅱ期患者接受單純放療，Ⅲ～Ⅳ期患者接受放化療，化療方案以順鉑±氟脲嘧啶為主。放療技術(shù)包括普通二維放療、三維適形放療和調(diào)強(qiáng)放療。

1.3 隨訪 生存隨訪采用電話、信訪、門(mén)診復(fù)查及住院等方式。復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移隨訪項(xiàng)目包括全身物理檢查、鼻咽鏡、胸片、腹部B超、鼻咽顱底和頸部CT或MRI。OS定義為從確診為放療結(jié)束到死亡時(shí)間或者隨訪截止時(shí)間，DMFS規(guī)定為從確診為放療結(jié)束到物理檢查提示發(fā)生遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移的時(shí)間。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 應(yīng)用SPSS 23.0統(tǒng)計(jì)軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析。首先應(yīng)用在線界限值工具（cutoff finder：http：//molpath.charite.de/cutoff/）確定LAR判斷DMFS的最佳界值。用Kaplan?Meier曲線及l(fā)og?rank檢驗(yàn)判斷生存差異。多因素預(yù)后分析則采用Cox比例風(fēng)險(xiǎn)回歸模型判斷影響生存的獨(dú)立預(yù)后因素。以雙側(cè)P值＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 患者的基線特征 956例患者的基線特征見(jiàn)表1。中位隨訪時(shí)間為74.8個(gè)月。患者的3年和5年OS率分別為91.0%和84.4%，3年和5年DMFS率分別為86.2%和86.2%。

表1 956例初診無(wú)轉(zhuǎn)移鼻咽癌患者的基線特征Tab.1 The baseline characteristics of 956 treatment?naive metastasis?free nasopharyngeal carcinoma

2.2 LAR判斷DMFS的最佳界值 LAR的分布如圖1A所示，LAR的中位值為3.59（范圍0.25～14.02），其中92.1%的LAR值可以顯著性地區(qū)分DMFS（圖1B）。LAR的判斷無(wú)遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移的最佳界值為0.385（P值為最小）。

圖1 LAR最佳界限值的確定及其與鼻咽癌預(yù)后的關(guān)系Fig.1 Determination of the optimal cut?off of LAR and its association with the prognosis of nasopharyngeal carcinoma

2.3 LAR與鼻咽癌預(yù)后的關(guān)系 按照最佳界限值，患者被分成低LAR組（LAR ＜0.385，n=617）和高LAR組（LAR＞0.385，n=339）。單因素Kaplan?Meier曲線及l(fā)og?rank檢驗(yàn)顯示，高LAR組的DMFS和OS均顯著差于低CAR組。兩組的DMFS率分別為93.1%vs.73.2%（圖1C，P＜0.001）；兩組的5年OS率分別為91.9%vs.71.3%（圖1D，P＜0.001）。為了進(jìn)一步評(píng)估LAR的預(yù)后意義，將患者的人口學(xué)資料和臨床分期、治療前LAR納入多因素生存分析，結(jié)果（表2）顯示：高LAR（P＜ 0.001）、年齡≥45歲（P＜0.001）、臨床分期Ⅲ～Ⅳ期（P＜0.001）是鼻咽癌患者OS的獨(dú)立不良預(yù)后因素。而高LAR（P＜0.001）和臨床分期Ⅲ～Ⅳ期（P=0.012）則為DMFS的獨(dú)立不良預(yù)后因素。

表2 鼻咽癌患者OS和DMFS的單因素及多因素分析Tab.2 Univariate and multivariate analysis of the OS and DMFS of nasopharyngeal carcinoma

3 討論

由于惡性腫瘤具有復(fù)雜的生物學(xué)行為，單純的傳統(tǒng)TNM分期無(wú)法全面地反應(yīng)患者的預(yù)后情況，因此臨床中還需要加上其他生物學(xué)標(biāo)記物來(lái)更精準(zhǔn)地判斷患者的預(yù)后。本研究旨在探討根治性放療前血清LAR對(duì)鼻咽癌無(wú)遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移和OS的預(yù)測(cè)作用，為指導(dǎo)更精準(zhǔn)的預(yù)后判斷和個(gè)體化治療，以及進(jìn)一步提高鼻咽癌患者的生存提供研究數(shù)據(jù)。

生存曲線及Log?rank檢驗(yàn)均顯示高LAR組的DMFS和OS都顯著差于低LAR組。在Cox回歸多因素分析中，校正患者的人口學(xué)特征和傳統(tǒng)TNM分期后，LAR依然是OS和DMFS的指標(biāo)。高LAR水平的鼻咽癌患者，總體死亡風(fēng)險(xiǎn)比低LAR組高了1.3倍，而發(fā)生遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移的風(fēng)險(xiǎn)則高了1.6倍。這些結(jié)果提示，在TNM分期系統(tǒng)的基礎(chǔ)之上，LAR可以進(jìn)一步細(xì)分鼻咽癌患者的預(yù)后，從而更精準(zhǔn)地預(yù)測(cè)患者的生存率。治療前高LAR的患者可能需要更積極的放療后輔助治療，來(lái)降低這些病人的轉(zhuǎn)移和（或）死亡風(fēng)險(xiǎn)。

LAR的計(jì)算綜合了LDH和白蛋白兩個(gè)重要指標(biāo)，相比于單個(gè)指標(biāo)，可以從不同角度評(píng)估腫瘤基線數(shù)據(jù)，提供更多的預(yù)后信息。既往有若干文獻(xiàn)［11］發(fā)現(xiàn)治療前血清LDH水平是評(píng)估鼻咽癌患者預(yù)后的重要指標(biāo)。LDH是細(xì)胞代謝過(guò)程中將丙酮酸轉(zhuǎn)化為乳酸的關(guān)鍵酶。由于腫瘤細(xì)胞增殖活躍，其微環(huán)境中氧含量急劇降低，更依賴于無(wú)氧酵解來(lái)提供維持其存活及增殖的能量。因此，有學(xué)者認(rèn)為血清中的LDH水平可反映腫瘤負(fù)荷及乏氧程度［12］。而腫瘤組織的乏氧也已被證明與化療及放療的抵抗性有關(guān)［13］。而血清白蛋白水平直觀上可反映腫瘤患者的營(yíng)養(yǎng)狀態(tài)的指標(biāo)，而營(yíng)養(yǎng)狀態(tài)差已被證實(shí)與多種腫瘤預(yù)后不良相關(guān)［14］。其次，低白蛋白血癥也反映了全身炎癥反應(yīng)［15］，炎癥與腫瘤之間的相互作用促進(jìn)了腫瘤的發(fā)展。因此，綜合LDH和白蛋白的LAR指標(biāo)，可以將腫瘤負(fù)荷、腫瘤乏氧、營(yíng)養(yǎng)狀況及全身炎癥反應(yīng)等影響鼻咽癌患者放療療效和預(yù)后的指標(biāo)納入，幫助臨床醫(yī)生更全面地評(píng)估評(píng)估其預(yù)后。

本研究的不足之處在于這是一個(gè)單中心、回顧性的研究，其結(jié)論尚需更大的隊(duì)列來(lái)驗(yàn)證。

綜上，本研究首次提出，LAR指標(biāo)是根治性放療后鼻咽癌患者生存的獨(dú)立預(yù)后因子，可用于患者的風(fēng)險(xiǎn)分層以及制定更個(gè)體化的治療方案。

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