血腺苷脫氨酶在1型糖尿病及其急慢性并發癥患者中的檢測意義

周佳雁 華飛 蔣曉紅 唐暎 王龍

常州市第一人民醫院內分泌科（江蘇常州213000）

糖尿病是胰島素分泌相對或絕對不足引起的糖代謝紊亂性疾病。目前有研究報道［1?3］血清腺苷脫氨酶（adenosine deaminase，ADA）在2型糖尿病患者中水平明顯增高，其可能機制為ADA可促進胰島素抵抗，從而進一步影響糖脂代謝。有研究表明［4］，在 1 型 糖尿病（type 1 diabetes group，T1DM）患兒中檢測到ADA1基因的表達，推測ADA可能與T1DM發生發展有關。但目前關于腺苷脫氨酶與T1DM及其并發癥的研究較少。T1DM患者的免疫功能紊亂與細胞免疫、T淋巴細胞功能障礙有關。ADA是嘌呤核苷代謝的關鍵酶之一，其分別催化腺苷和脫氧腺苷脫氨酸到肌苷和脫氧肌苷。ADA是淋巴細胞和單核細胞，巨噬細胞系統分化和增殖所必需的酶，用于監測幾種免疫系統疾病。該酶被認為是細胞免疫的合適標記物。T細胞參與由B細胞介導的腺苷信號傳導。腺苷可降低T細胞的活化。存在于B淋巴細胞表面的ADA可能使腺苷信號失活。ADA包括具有獨特生化特性的2種同工型。ADA1在淋巴細胞和單核細胞中活性最高的細胞中發現，而ADA2是正常受試者血清中主要的同種型，在類風濕關節炎、結核病、艾滋病和糖尿病等炎癥性疾病中大量增加［1］。本研究檢測184例T1DM患者的ADA與糖脂代謝水平及糖尿病并發癥相關性，以探討ADA在T1DM患者中的檢測意義。

1 對象與方法

1.1 研究對象 以2009-2015年于常州第一人民醫院內分泌科住院診療的184例T1DM患者（年齡14～87歲，男107例，女77例）為T1DM組，根據罹患糖尿病并發癥情況分為單純T1DM無并發癥組（sT1DM組）55例，糖尿病急性并發癥組（acute dia?betes complications group，aT1DM組）即糖尿病酮癥酸中毒47例；糖尿病慢性并發癥組（chroni diabe?tes complications，cT1DM組）82例：糖尿病神經病變71例，糖尿病腎病17例，糖尿病視網膜病變19例，糖尿病大血管病變13例。所有糖尿病患者均符合1999年WHO關于糖尿病診斷標準，糖尿病分型主要依據臨床特征，同時符合中華醫學會糖尿病分會關于中國T1DM的診治指南，包括:（1）起病年齡：6月齡至成年人；（2）起病方式：大多較急，多數患者有口干、多飲、多尿伴體重下降，部分患者直接表現為脫水、循環衰竭或昏迷等糖尿病酮癥酸中毒癥狀；（3）治療方式：依賴胰島素治療時間超過6個月；（4）一般特征：無肥胖及黑棘皮病。其中成人起病的T1DM診斷標準采用《中華醫學會糖尿病分會關于成人隱匿性自身免疫糖尿病診療的共識》中的診斷標準［5］。同時排除其他自身免疫性疾病、肝炎、肝硬化、顯著肝功能不全、腫瘤性疾病、血液系統疾病及其他原因導致的神經系統疾病、眼病及腎臟疾病。納入同期體檢的患者108例為正常對照組（concrol group，CN組），其中男39例，女69例，年齡16～71歲。

1.2 研究方法 對納入對象測量身高、體質量，計算體質指數（BMI），使用全自動生化分析儀測定血空腹血糖（fasting blood glucose，FPG）、血清ADA、血清總膽固醇（total cholesterol，TC）、血清三酰甘油（triacylglycerol，TG）、高密度脂蛋白膽固醇（high density lipoprotein cholesferol，HDL?C）、低密度脂蛋白膽固醇（low density lipoprotein cholestorol，LDL?C）。采用西門子DCA Vantage糖化血紅蛋白分析儀測定糖化血紅蛋白（glycated hemoglobin，HbA1c）。

1.3 統計學方法 采用SPSS 22進行統計學處理，所有正態分布計量資料采用±s表示，組間均數比較采用單因素方差分析。計數資料的比較采用卡方檢驗，兩個連續變量間相關性比較采用Pear?son相關性分析，多變量分析采用線性回歸分析。P＜0.05為差異具有統計學意義。

2 結果

2.1 T1DM患者與正常人群血清腺苷脫氨酶水平比較 T1DM患者的血清ADA水平顯著高于正常對照人群，差異具有統計學意義（P＜0.05）。見圖1。

圖1 T1DM患者與正常人群血清ADA水平的比較Fig.1 Comparison of blood adenosine deaminase levels between patients with or without type 1 diabetes mellitus

2.2 各組患者基本資料及臨床指標比較 與sT1DM組相比，cT1DM組患者年齡、病程、收縮壓（SBP）、舒張壓（DBP）、ADA顯著升高，aT1DM組HbA1c、TG顯著升高，而ADA、HDL?C水平顯著降低；與cT1DM組相比，aT1DM組患者年齡、病程、BMI、SBP、DBP、ADA、HDL?C 水平顯著降低，HbA1c、TG水平顯著偏高，差異具有統計學意義（P＜0.05）。見表1、圖2。

圖2 T1DM患者各組血清ADA水平比較Fig.2 Comparison of serum ADA levels in patients with T1DM patients

2.3 T1DM患者中空腹血糖與血ADA相關分析 結果提示ADA與空腹血糖呈顯著相關正相關（P＜0.05），相關系數為0.156。見圖3。

表1 1型糖尿病患者各組間基本資料及臨床指標比較Tab.1 Comparison of basic data and clinical indexes among patients among different groups with type 1 diabetes mellitus x±s，中位數（四分位數）

圖3 T1DM患者空腹血糖與血清ADA水平相關性分析Fig.3 Correlation analysis of fasting blood glucose and serum ADA level in T1DM patients

2.4 T1DM慢性急性并發癥危險因素Logistics回歸分析 分別以是否罹患T1DM慢性或急性并發癥應變量，其他臨床及生化指標為自變量，行多元線性回歸分析，結果見表2、3，最終腺苷脫氨酶進入方程，為發生慢性并發癥的獨立危險因素（OR：1.159，95%CI：1.044～1.286），為罹患急性并發癥的危險因素（OR：0.857，95%CI：0.748～0.981）。

3 討論

T1DM是以病毒感染為常見誘因，免疫紊亂為特征的代謝紊亂性疾病，這些免疫紊亂與細胞介導的免疫反應有關，T細胞功能異常與胰島功能缺陷相關。腺苷是一種遍布人體細胞的內源型核苷，主要由受損的細胞或炎細胞釋放，是用于合成ATP的重要中間體。腺苷通過作用于腺苷受體起到生物學作用。ADA是一種與機體細胞免疫活性有關的核酸代謝酶，其作用是催化水解腺苷生成肌苷和氨。ADA有兩種主要的同工酶，分別為ADA1和ADA2。ADA廣泛分布于人體組織中，在T淋巴細胞中活性最高，被認為是細胞介導的免疫反應的一個很好的標記。高水平的ADA在很多具有細胞介導的免疫性疾病中均有報道，而血清ADA水平的改變被認為與預測1型糖尿病免疫功能障礙相關。

本研究比較了T1DM患者與正常人群間血ADA的水平，結果顯示T1DM患者血ADA水平高于正常人群組，兩兩相關分析，ADA與FBG正相關（P＜0.05）。這與其他研究報道結果一致［6］。但目前關于ADA在T1DM中的作用機制尚未明確。升高的血清ADA1同工酶由于定位在細胞內，因此其水平的升高可歸結于廣泛的細胞壞死或淋巴樣細胞的增加。ADA2僅在單核細胞和巨噬細胞中發現。ADA2可刺激CD4細胞的增殖，誘導單核細胞分化為巨噬細胞，并在感染和慢性炎癥期間釋放。SAPKOTA等［1］研究發現，ADA僅僅與患者血糖顯著相關，與血脂、BMI無關，因此認為ADA是除HbA1c外［7-8］能早期監測診斷疾病的新指標。ADA被認為是早期檢測診斷T1DM的新手段這可能是因為其水平的增高與患者免疫功能改變有關。

本文進一步結果顯示T1DM患者血ADA水平與糖尿病并發癥密切相關：結果顯示，aT1DM組的ADA水平低于cT1DM組（P＜0.05）。進一步行Lo?gistic回歸分析，結果提示ADA水平的升高是罹患T1DM慢性并發癥的獨立危險因素，ADA水平的下降是罹患T1DM急性并發癥的保護性因素，這與COLGAN等［9］研究結果一致。COLGAN等［9］認為機體受到損傷時，受損細胞釋放ATP，后者經CD39、CD73酶化作用形成腺苷，通過與細胞表面的腺苷受體結合產生一系列連鎖反應。在急性損傷狀態下，例如糖尿病性酮癥酸中毒，體內腺苷水平升高，而ADA水平未及時相應增高，腺苷受體激活可起到促傷口愈合、抗炎癥反應的作用，是機體的一種保護性反應。

表2 T1DM慢性并發癥危險因素Logistic回歸分析Tab.2 Logistic regression analysis of risk factors for chronic complications of type 1 diabetes mellitus

表3 T1DM急性并發癥危險因素Logistic回歸分析Tab.3 Logistic regression analysis of risk factors for acute complications of type 1 diabetes mellitus

在慢性疾病中，包括糖尿病，腺苷可促使胰島素抵抗，導致心肺腎肝等重要器官纖維化從而導致靶器官功能不全。有研究［10?11］報道糖尿病腎病患者血清ADA升高顯著，且與尿微量蛋白呈顯著正相關，認為血清ADA活性增高使腺苷受體途徑表達異常，促糖尿病腎病的發生及腎臟纖維化。有研究［12?13］發現，在糖尿病視網膜病變患者中，ADA的同工酶ADA2通過上調巨噬細胞產生的細胞因子參與視網膜屏障的破壞。KATZ等［14］研究報道體內ADA水平的異常通過影響腺苷受體通路表達改變可影響糖尿病神經病變的發生發展。這與本研究結果相同，筆者認為血清ADA水平的增高是預測T1DM慢性并發癥發生的獨立危險因素。

綜上所述，ADA在T1DM糖代謝及并發癥的發生、發展過程中起到重要作用。目前檢測血ADA水平越來越受重視，被認為是疾病早期診斷的重要指標。但目前關于T1DM與ADA及其亞型的研究較少，進一步明確ADA在T1DM中的作用機制、信號傳導通路可為早期檢測、診斷、治療及預防T1DM提供新思路。

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