肥厚型葡萄酒色斑的影像學和病理學特點分析

朱佳芳 張紫旻 馬剛 于文心 王天佑 蔡韌 林曉曦

葡萄酒色斑（Port wine stains，PWS）表現為真皮乳頭層和網狀層的血管畸形，發病率為0.3%～0.5%[1]。70%的PWS都發生于頭面部，隨著年齡增長而顏色逐漸變深，并出現增厚和結節[2-4]，給患者帶來巨大心理負擔[5]。這些患者中的一部分，其增厚表現為成年后病灶逐漸呈現鋪路石樣結節增生 （平坦型）[6]；另一部分則出生后或幼年時就表現出面部軟組織的廣泛增厚（肥厚型），并可能合并較多的其他并發癥[7]，且對于脈沖染料激光（Pulsed dye laser，PDL）治療不敏感[8]。我們也觀察到其激光療效較差，需手術干預。本文回顧性分析了肥厚型PWS的影像學和病理學特點，以期為改善該病的治療效果提供依據。

1 資料和方法

1.1 一般資料

回顧2014年至2017年間在我院血管瘤門診就診并接受治療的32例肥厚型PWS患者的資料。其中，女性 19例，男性 13例，平均年齡（27.16±11.95）歲；皮膚Fitzpatrick分型為Ⅲ～Ⅳ型，顏色呈粉色至紫紅色。

1.2 臨床資料

所有患者的臨床資料均包含照片資料、病歷資料和電話隨訪獲得的信息，包括患者性別、年齡、病灶位置、并發癥情況、病灶開始增厚的年齡，以及患者激光治療的次數和療效。激光治療的療效分為4個等級：差（1%～25%），中（26%～50%），良（51%～75%），好（76%～100%）。

1.3 MRI資料評估

將患者面部軟組織增厚區域分為兩部分：①增厚區域在表淺肌肉腱膜系統（SMAS）內側；②增厚區域在SMAS外側。每個區域的增厚程度又細分為3個等級：0分，該區域相較面部無病灶側不增厚；1分，該區域較面部無病灶側增厚程度小于50%；2分，該區域較面部無病灶側增厚大于50%。

畸形血管分布的區域分為4個：病灶側咬肌前軟組織區、咬肌層面的軟組織區、腮腺層面的軟組織區和腮腺內側軟組織區域。

相應異構血管增生程度分為4級：1分，累及一個區域；2分，累及兩個區域；3分，累及三個區域；4分，四個區域均累及。

所有患者的MRI資料均由2名醫師分別評估。

1.4 病理資料分析

回顧32例肥厚型中的18例患者的病理資料，用顯微鏡 （Olympus DP21）自帶相機對HE切片行4×、10×及20×拍照。對保存的蠟塊切片，行免疫組化α 平滑肌肌動蛋白 （Alpha smooth muscle actin，α-SMA）、S-100、彈力纖維（Weigert elastin）染色。 同時，回顧我院于2016年至2017年間接受過活檢的平坦型PWS患者共15例，在其HE染色切片中篩選出深達表情肌的切片，并拍照。

1.5 病理圖像軟件分析

圖像分析采用IPP （Image-Pro-Plus，Media Cybernetics Inc.，Rockville，MD，USA）醫學圖像分析軟件，將組織標本在20×下的5個隨機視野進行分析測量，測其平均血管直徑和平均血管管壁厚度。

1.6 數據分析

以SPSS 23.0進行統計學處理，Pearson相關系數分析檢驗患者病灶增厚程度與血管畸形分布程度之間的關系；以Wilcoxon配對樣本非參數秩和檢驗，比較肥厚型與平坦型PWS患者之間血管口徑和管壁厚度的差異。P＜0.05表示差異有統計學意義。

2 結果

2.1 療效回顧

32名患者中，11名患者出生時就出現面部軟組織增厚，出現增厚的平均年齡是3.47歲。所有患者均曾接受過1～10次不等的激光治療，平均激光治療次數為3.28次，患者自我評估療效不佳 （1%～25%）。有4例PWS患者還曾進行過光動力學治療1次，自述無明顯療效。

2.2 影像學改變

32名患者均有面部的增強MRI資料，為1.5-T或3-T系統，均可發現其面部有不同程度的軟組織增厚表現，且畸形血管出現在面部軟組織區域內，包括皮下脂肪層、肌肉層、腮腺內等。在增強抑脂的T1-加權的MRI上，可見面部軟組織內有細絲狀不規則增強的血管信號影（圖1、2）。

圖1 典型病例1：肥厚型PWS患者及其MRI資料Fig.1 Typical case 1:PWS patient with soft tissue hypertrophy and her MRI images

圖2 典型病例2：肥厚型PWS患者及其MRI資料Fig.2 Typical case 2:PWS patient with soft tissue hypertrophy and her MRI images

對患者的面部軟組織增厚進行評價，其軟組織增厚的評分為（2.47±0.69），血管畸形分布的程度為（3.02±0.92），根據 Pearson 相關系數分析，增厚程度與血管畸形分布程度具有顯著相關性（P＜0.001）。

另有14例患者曾行CT檢查，提示伴有顱骨、蝶骨、上頜骨和下頜骨不同程度的增生，1例患者伴有骨纖維異常增殖癥，表現明顯的骨質膨脹性改變。

2.3 病灶內血管畸形分布性比較

比較18名肥厚型及15名平坦型PWS患者的病理資料，發現肥厚型PWS患者的畸形血管不僅存在于真皮內，還存在于病變的皮下脂肪和面部肌肉組織內，深部軟組織的病變血管極度迂曲擴張，血管形態類似微靜脈樣改變（圖3～6）。

圖3 典型病例3：術中活檢及其病理資料Fig.3 Typical case 3:Debulking of nodules and pathological features

圖4 典型病例4：肥厚型PWS病理特征Fig.4 Typical case 4:pathological features of PWS with tissue hypertrophy

圖5 典型病例5：平坦型PWS病理特征Fig.5 Typical case 5:pathological features of Flat PWS

圖6 典型病例6：平坦型PWS病理特征Fig.6 Typical case 6:pathological features of Flat PWS

測量發現，肥厚型PWS脂肪層的血管口徑是（0.048±0.019） mm，平坦型是（0.020±0.017） mm，差異顯著（P=0.004）；肥厚型PWS肌肉層的血管口徑是（0.035±0.013） mm，平坦型為（0.017±0.011） mm，差異顯著（P=0.008），提示肥厚型PWS軟組織內的血管顯著擴張畸形。肥厚型PWS軟組織內的畸形血管壁比平坦型顯著增厚（脂肪層0.014 mm vs 0.006 mm，P=0.003；肌肉層 0.010 mm vs 0.006 mm，P=0.020)。

3 討論

臨床發現肥厚型PWS的激光療效較差，且常伴發其他的合并癥[9]，包括眼部、腦部、口腔黏膜的血管畸形[10]，需要早期進行激光治療干預[11]，成年后再以整復手術改善外觀[12-14]。Passeron等[8]對98例肥厚型PWS患者進行分析，顯示這類患者軟組織增厚的年齡一般較早，平均5.6歲即出現病灶增厚；其中67例患者接受過激光治療，僅有3%患者療效較好，而平坦型PWS患者一般有20%患者療效較好。但目前尚未有文獻對其中的原因進行分析。

本研究中，我們回顧分析了32例肥厚型PWS患者的療效，患者主觀評價認為激光療效較差，并且其中有4名患者曾同時行PDT治療，療效也較差。我們進一步分析了患者的影像學改變，觀察到面部各層軟組織的增厚，并且發現在增強MRI上可以觀察到分布在脂肪和肌肉層的不規則血管增強影，提示這類患者的畸形血管不僅局限于真皮組織，還分布在病灶深部的軟組織內，患者面部軟組織增厚的程度和血管畸形分布的程度顯著相關。

18例肥厚型與15名平坦型PWS患者的病理資料比較發現，肥厚型PWS患者深于真皮的軟組織內存在管壁顯著增厚的畸形血管，血管深度明顯超出現有激光的熱凝固深度[15]，其畸形血管形態和口徑均類似于微靜脈。

Gao等[16]報道了PWS血管ephrin-B1以及B2的表達改變，這兩種表面蛋白是靜脈以及動脈特有的表面蛋白，而PWS血管同時表達這兩種蛋白，使得PWS血管既有動脈又有靜脈的特征，從而表現為管壁增厚的微靜脈樣血管。同時，這類血管的內皮連接不緊密，通透性較高，因此營養物質更易透過血管達到病灶軟組織內，造成病灶軟組織增厚。近年來，PWS組織內鳥嘌呤核苷酸結合蛋白q多肽（GNAQ）基因突變成為PWS的主要病因學說之一[17-18]。Tan等[19]發現突變的基因主要存在血管內皮上，且陸續發現了其他突變[20-21]。我們猜測，肥厚型PWS體細胞突變不僅局限于病灶真皮層的血管內皮，還存在于病灶深部軟組織的所有血管，從而因某種體細胞基因突變下游通路的改變導致血管不斷擴張畸形，管壁增厚。擴張的血管通透性增加，使得病灶內營養物質更多，造成病灶軟組織增厚。

綜上所述，我們發現肥厚型PWS患者軟組織深部存在畸形血管，而深部的畸形血管明顯超出了激光對畸形血管所能達到的熱凝固破壞范圍，因此激光治療對這類患者效果較差，需要探索新的治療方式以破壞深部軟組織畸形血管，進而提高療效。