HepaSphere載藥微球與碘油化療栓塞大肝癌的不良反應(yīng)比較

邱力戈* 梁若斯* 李勇 胡寶山 鄭游冰 何旭 陸驪工，

原發(fā)性肝癌是全球第5大常見的惡性腫瘤，其惡性程度高，預(yù)后差[1]。經(jīng)導(dǎo)管肝動脈化療栓塞術(shù)（transcatheterhepatic arterialchemoembolization，TACE）已成為不能手術(shù)切除的中期原發(fā)性肝癌的主要治療手段[2-5]。但是TACE術(shù)中、術(shù)后仍會出現(xiàn)一些不良反應(yīng)，總發(fā)生率為17%～61.9%，病灶壞死率0～4.8%[6-7]，而對于直徑＞5 cm 的大肝癌，其并發(fā)癥明顯升高，嚴(yán)重者可直接導(dǎo)致患者死亡，正確認(rèn)識和處理這些不良反應(yīng)，對于更好地利用TACE治療原發(fā)性肝癌有重要的臨床意義。傳統(tǒng)的TACE術(shù)中，肝動脈栓塞用藥多為碘化油與化療藥物的乳化劑，但術(shù)中及術(shù)后并發(fā)癥較多，而HepaSphere載藥微球是一種新型栓塞劑，目前關(guān)于其不良反應(yīng)的研究報道尚不多，本研究主要對HepaSphere載藥微球與碘化油乳化劑在TACE治療大肝癌術(shù)中及術(shù)后的不良反應(yīng)進(jìn)行比較。

資料及方法

一、一般資料

選取廣東省人民醫(yī)院介入科2015年3月—2016年5月行TACE治療的原發(fā)性肝癌患者。具體納入標(biāo)準(zhǔn)如下：①病理或臨床診斷為肝細(xì)胞癌，其中臨床診斷標(biāo)準(zhǔn)為：經(jīng)兩種以上影像學(xué)檢查（增強(qiáng)CT、MRI或超聲）確認(rèn)的具有典型肝細(xì)胞癌影像學(xué)表現(xiàn)；病理診斷標(biāo)準(zhǔn)為：鏡下檢查符合肝細(xì)胞癌表現(xiàn)，并有GPC-3、CD10、Arg-1和GS等免疫組化指標(biāo)支持；②腫瘤直徑＞5 cm；所有患者術(shù)前常規(guī)檢查三大常規(guī)、肝功能、腎功能等主要臟器功能狀態(tài)，均無主要臟器功能障礙；③無TACE手術(shù)禁忌證。排除標(biāo)準(zhǔn)：①經(jīng)病理確診的混合細(xì)胞癌；②肝功能Child-Pugh分級為C級；③門靜脈主干完全堵塞；④體力狀況（PS）評分大于2分；⑤接受過放射性粒子植入術(shù)、消融、外科切除、靶向藥物治療等其他治療方式。

本研究共納入符合標(biāo)準(zhǔn)的原發(fā)性肝細(xì)胞癌患者129例，其中術(shù)中使用HepaSphere載藥微球的患者68例（微球組），使用碘化油乳化劑的患者61例（碘油組）。

二、方法

常規(guī)消毒局麻后，使用Seldinger方法穿刺股動脈，放置5F血管鞘及5F RH導(dǎo)管，在DSA透視下將RH導(dǎo)管經(jīng)導(dǎo)絲引導(dǎo)分別于腹腔干、腸系膜上動脈、膈動脈、右腎動脈等造影，明確病灶的位置以及供血動脈后，使用微導(dǎo)管超選至靶血管。TACE使用化療藥洛鉑針（海南長安國際），洛鉑與HepaSphere載藥微球加載方法：將8 ml非離子型造影劑和2 ml 10%Nacl溶液充分混合，將混合液注入到注射用洛鉑針的西林瓶中，待洛鉑完全溶解，取其中5 ml混合液注入HepaSphere（25 mg）的瓶子中，輕輕上下顛倒數(shù)次后靜置，10 min后即制成HepaSphere洛鉑載藥微球。使用載藥微球栓塞肝癌供血終末動脈時，每次取0.1 ml載藥微球再次混合造影劑稀釋至1 ml，在X線監(jiān)視器下進(jìn)行栓塞，當(dāng)造影劑流速緩慢甚至返流時即停止栓塞，等待5 min后再次造影以明確栓塞程度，若仍可見到腫瘤供血血管，則追加微球栓塞。碘化油組栓塞方法：將適量碘化油（視病灶大小以及血供情況而定）與洛鉑（20～30 mg）、造影劑充分混合成乳化劑，在X線監(jiān)視器下緩慢注入病灶供血動脈，當(dāng)造影劑流速緩慢甚至返流時即停止栓塞，再次造影以明確栓塞程度，若仍可見到腫瘤供血血管，則追加碘化油乳化劑栓塞。分別在術(shù)前、術(shù)后3 d、術(shù)后7 d檢查白蛋白（ALB）、總膽紅素（TBIL）、谷丙轉(zhuǎn)氨酶（ALT）、谷草轉(zhuǎn)氨酶（AST）、凝血酶原時間（PT）等肝功能指標(biāo)。術(shù)后予護(hù)肝、止痛等治療，若出現(xiàn)其他不良反應(yīng)予以對癥處理。

三、不良反應(yīng)分級

栓塞綜合癥是TACE術(shù)后最常見的不良反應(yīng)，主要包括疼痛、發(fā)熱、惡心嘔吐，按照介入放射學(xué)協(xié)會術(shù)后栓塞綜合癥分級，其中疼痛的分級為：0級，無疼痛；Ⅰ級，非甾體類止痛藥可控制的疼痛；Ⅱ級，嗎啡類藥物可控制的疼痛；Ⅲ級，嗎啡類藥物無效的疼痛。發(fā)熱的分級：0級，體溫正常；Ⅰ級，37.3～38.0℃；Ⅱ級，38.1～39.0℃；Ⅲ級＞39.1℃。 惡心嘔吐的分級：0級，無惡心嘔吐；Ⅰ級，單純的惡心、反胃，無嘔吐；Ⅱ級，短暫的嘔吐，止嘔藥可控；Ⅲ級，止嘔藥無法控制的持續(xù)性嘔吐。

四、統(tǒng)計學(xué)方法

應(yīng)用SPSS 20進(jìn)行統(tǒng)計分析。計數(shù)資料的比較采用卡方檢驗(yàn)或Fisher精確概率法，等級資料及不服從正態(tài)分布的計量資料采用兩獨(dú)立樣本非參數(shù)性檢驗(yàn)，服從正態(tài)分布計量資料比較采用兩樣本t檢驗(yàn)，P＜0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

結(jié) 果

一、兩組臨床資料比較

兩組患者的性別、年齡、腫瘤直徑、是否有肝炎病史、病灶數(shù)量、PS評分、有無門脈侵犯、術(shù)前BCLC分期、Child-Pugh分級等臨床基線資料差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05），見表 1。

二、兩組術(shù)中不良反應(yīng)比較

兩組患者術(shù)中生命體征平穩(wěn)，主要不良反應(yīng)為術(shù)中肝區(qū)疼痛，微球組的術(shù)中疼痛比碘油組程度輕，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05），見表 2。

三、兩組術(shù)后不良反應(yīng)比較

兩組患者術(shù)后均未出現(xiàn)嚴(yán)重不良反應(yīng)。與碘油組相比，微球組發(fā)熱的程度和術(shù)后疼痛的程度均較輕，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05），見表2。 肝功能方面，術(shù)前及術(shù)后 3 d兩組的AST、ALT、ALB、TBIL、PT水平差異無統(tǒng)計學(xué)意義，但術(shù)后7 d微球組的AST水平低于碘油組，說明微球組的恢復(fù)較快，差異有統(tǒng)計學(xué)意義，見表3。

討 論

傳統(tǒng)的TACE術(shù)中，肝動脈栓塞用藥多為碘化油與化療藥物的乳化劑，術(shù)中及術(shù)后并發(fā)癥較多，可分輕度、中度、重度并發(fā)癥。輕度并發(fā)癥經(jīng)一般處理可自行恢復(fù)，如發(fā)熱、惡心、嘔吐、呃逆、可逆性肝功能損害等。中度并發(fā)癥經(jīng)過積極處理可好轉(zhuǎn)或痊愈，如中度的肝功能損害、肝膿腫、胃腸道潰瘍、少量出血等。重度并發(fā)癥可致死或致殘，處理起來十分棘手，主要有急性肝功能衰竭、膽囊及胃腸道穿孔、大出血、瘤栓脫落導(dǎo)致的肺栓塞等。不論使用何種栓塞劑，TACE術(shù)后都會發(fā)生不同程度的栓塞綜合癥及一過性的肝功能下降，因此在術(shù)后應(yīng)加強(qiáng)護(hù)肝并給予必要的對癥治療。TACE術(shù)后栓塞綜合癥大多在術(shù)后3～15 d發(fā)生，一般是一過性變化，在7 d左右逐漸緩解，出現(xiàn)不良反應(yīng)時應(yīng)進(jìn)行對癥處理。

本研究中兩組患者TACE術(shù)中不良反應(yīng)大多表現(xiàn)為栓塞或灌注化療藥過程中的肝區(qū)疼痛，而惡心、嘔吐較少出現(xiàn)。在術(shù)后并發(fā)癥中，載藥微球組患者術(shù)后發(fā)熱、疼痛的發(fā)生率較低，且其肝功能恢復(fù)也較碘油組快，主要表現(xiàn)為AST水平的升高幅度較小，而降低速度較快。碘油混合化療藥（本文化療藥使用洛鉑針）為乳液狀栓塞劑，因其物理形狀，可達(dá)末梢毛細(xì)血管，接近肝包膜處，刺激肝包膜，致使術(shù)中及術(shù)后肝區(qū)疼痛發(fā)生率較微球組高。

表1 微球組和碘油組的部分臨床資料比較 例（%）或（x±s）

TACE術(shù)中選擇碘化油作為栓塞劑沉積不穩(wěn)定，易在血液沖刷下致靶血管部分再通，栓塞效果不理想。既往動物實(shí)驗(yàn)報道：在比格犬的肝動脈注入大量碘化油，2周以后，在肝外多部位發(fā)現(xiàn)碘油的沉積，包括肺、胰腺、腦實(shí)質(zhì)等[8]。

表2 微球組與碘油組的術(shù)中、術(shù)后不良反應(yīng)對比 例（%）

HepaSphere微球是由全新的乙烯醇-丙烯酸鈉高吸水性樹脂合成的，它具有精準(zhǔn)的靶向性[9-10]、良好的吸收性、高度的隨行性。載藥微球水合前直徑為50～100 μm，水合時吸收水基溶液，理論上載藥微球直徑為 100～200 μm，TACE 治療時微球栓塞于100～200 μm直徑范圍的終末毛細(xì)血管網(wǎng)，而柔軟的HepaSphere容易壓縮，可以適應(yīng)不同血管腔形狀，完全堵塞終末血管腔[9-10]。作為載藥微球，在栓塞終末血管時，完全堵塞終末血管腔意味著充分接觸血管內(nèi)皮[11]，因此在局部釋放藥物時，可以更多地擴(kuò)散至腫瘤細(xì)胞間隙[12]。Gupta等[13]發(fā)現(xiàn)，加載阿霉素的HepaSphere在TACE術(shù)后14 d時，其局部血漿或腫瘤內(nèi)部化療藥物濃度比加載阿霉素碘化油乳化劑+EmboSphere微球的明顯升高；而在熒光顯微鏡成像下發(fā)現(xiàn)，加載阿霉素的HepaSphere在術(shù)后1、3、7、14 d均可探測到阿霉素滲透至周圍組織中。Malagari等[14]研究發(fā)現(xiàn)，阿霉素載藥微球組患者外周血中阿霉素峰值藥物濃度和藥物曲線下面積均較低，而碘化油組的術(shù)后谷草轉(zhuǎn)氨酶及谷丙轉(zhuǎn)氨酶明顯升高，因此相比碘化油，載藥微球在TACE術(shù)后的不良反應(yīng)明顯降低。HepaSphere微球在原發(fā)性肝癌中的治療在國外已取得較為良好的效果。

表3 兩組術(shù)前及術(shù)后3 d、7 d的肝功能指標(biāo)比較 （x±s）

綜上，TACE術(shù)中使用HepaSphere微球作為栓塞劑，術(shù)中、術(shù)后的不良反應(yīng)均較碘化油懸混液低，且患者耐受性較好。在術(shù)后肝功能方面，兩組肝功能都受到一定程度的影響，但在肝功能的恢復(fù)方面，載藥微球組明顯比碘油懸混液組恢復(fù)的快，主要表現(xiàn)為AST指標(biāo)的降低。無論使用何種栓塞劑，TACE術(shù)后對肝功能的影響是一定的，術(shù)后應(yīng)使用合理的護(hù)肝藥物。

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