經靜脈途徑治療腦動靜脈畸形的研究進展

何艷艷 白衛星 李天曉 賀迎坤

腦動靜脈畸形（intracranial arteriovenous malformations，AVMs）由供血動脈、異常毛細血管網形成的畸形巢和引流靜脈組成，其血流動力學極其復雜，尤其多見于青年人，主要癥狀為出血和癲癇[1]。有關文獻報道AVMs破裂出血的危險因素包括幼稚的AVMs，合并有動脈瘤、動靜脈瘺，單一引流靜脈，引流靜脈狹窄，深靜脈引流，既往出血史，供血動脈平均動脈壓高，病灶位置較深以及病灶位于幕下，再者因畸形巢異常血管生成和血管重塑，以及缺乏正常的血管平滑肌，也易導致畸形血管團破裂出血[2-5]。

AVMs臨床治療策略主要依據病灶血管構筑、位置和臨床癥狀等，可行性治療方案包括微創外科切除、血管內栓塞和立體放射外科治療，目前在治療AVMs時用哪一種方法仍存在爭議[6]。微創外科手術操作首先阻斷供血動脈，然后切除畸形巢，最后引流靜脈的閉塞標志著動靜脈畸形切除術的完成。血管內經動脈途徑治療AVMs的原理和顯微外科切除術的原理類似，在栓塞和硬化多支供血動脈的同時實現畸形巢的栓塞，研究表明在此過程中引流靜脈的過早閉塞會增加動脈充血和腦出血的風險，可能導致災難性的后果[7-8]。早期靜脈閉塞在立體放射外科治療中雖然較為罕見，但是萬一發生可能會引起一系列并發癥[9]。

有些復雜的AVMs如畸形團位置較深，應用傳統方法治療時存在微創外科切除很難找到手術靶點，放射外科輻射劑量難以達標，以及供血動脈狹窄、迂曲、纖細（如豆紋動脈、脈絡膜動脈）經動脈途徑栓塞微導管到位困難等一系列問題，難以實現治愈。因此經靜脈途徑栓塞AVMs作為一種新的治療方法應運而生，該方法由Nguyen等[10]于2010年首次報道：在克服畸形巢內中高度順行性壓力差的情況下，用Onyx膠經靜脈途徑成功栓塞1例小型的（直徑小于1 cm）、破裂的AVMs。目前，隨著栓塞材料的不斷發展，以及經靜脈向AVMs病灶內靶向輸送納米粒子、生物活性劑技術，導管追蹤技術和靜脈可視化技術的提高，研究者對經靜脈途徑栓塞AVMs進行了一系列的探索，現將相關文獻報道匯總如下（表1）。

表1中的文獻共報道63例患者，術后6個月隨訪時畸形治愈率為96.8%，其中單一引流靜脈有57例、深靜脈引流有41例、畸形巢位置較深的有43例、畸形巢直徑小于3 cm的有51例、術前已破裂出血的有55例。共有3例發生圍手術期并發癥，其中1例與手術相關的在術后發生靜脈梗死出血性轉化，另外非手術相關的并發癥分別為靜脈破裂和動脈夾層，但最終均未遺留任何不良臨床癥狀。盡管這一系列報道證明了經靜脈途徑的安全性和高閉塞率，但是由于腦血管結構和靜脈引流方式的復雜多變性，使該技術的常規使用極具挑戰性，大多情況下僅作為一種不得已的供選方案。

一、存在的技術挑戰

Massoud等[24-25]首次提出了經靜脈途徑逆行性栓塞畸形巢的假設，并在1999年提出了在全身低血壓系統下經靜脈途徑逆行性病灶硬化治療技術（the transvenous retrograde nidus sclerotherapy under controlled hypotension，TRENSCH），該技術表明在低血壓的情況下可以克服血流動力學的影響，有助于經靜脈途徑栓塞畸形巢。隨后，Massoud[26]在豬的奇網（rete mirabile，REM）部位通過手術吻合形成頸動脈-頸內靜脈瘺模型，對TRENSCH技術進行了測試得出：在控制全身系統性低血壓使病灶內壓力梯度下降的情況下，加上球囊輔助栓塞供血動脈，增加了對比劑在病灶內的逆行性滲透。TRENSCH技術可以保證在栓塞劑逆行滲透時不產生明顯的反流，進而減少了動靜脈分流，雖然在這個限制性的試驗中僅用對比劑代替栓塞劑對病灶進行填充，但是該技術仍是證明血管內經靜脈途徑治療AVMs可行的有力證據，并為進一步的探索奠定了基礎。下面筆者將詳細介紹經靜脈途徑治療AVMs在臨床實踐中遇到的一些技術挑戰和問題。

表1 經靜脈入路治療AVMs文獻匯總

1.潛在引流靜脈過早閉塞風險：在病灶完全消除前要保持引流靜脈出口通暢是使用經靜脈途徑方法中遇到的最大問題之一。經靜脈途徑治療具有單一引流靜脈小的動靜脈畸形類似于治療單一引流通道動靜脈瘺，雖然閉塞引流靜脈和部分病灶可以促進動靜脈畸形內血栓形成，但是引流靜脈過早閉塞將導致靜脈端壓力重新建立，這會引起病灶充血，使血管內壓力高于病灶血管的耐受性，最終導致畸形巢破裂出血。解決這一問題的關鍵是靜脈端微導管的放置要盡可能的接近畸形巢，以便控制影響血流動力的因素。另外，在血管內栓塞治療中多支引流靜脈被認為具有安全閥的作用，因為多余的栓塞劑可通過副引流靜脈流走，從降低了因栓塞劑持續反流使靜脈端微導管閉塞的風險，對經靜脈途徑治療有一定的保護作用，但是對于栓塞劑在病灶內的滲透具有一定的挑戰性[27]。綜上，筆者認為通過研究AVMs靜脈引流的方式有利于了解引流靜脈閉塞后所引起的相關反應。國內外目前尚缺少有關此種手術方法的大樣本或多中心研究，因此根據病灶的大小、引流靜脈的結構和數量確定影響逆行性病灶滲透的參數和圍手術期腦出血危險因素，仍需要研究者進一步做大量的工作。

2.圍手術期低血壓的控制：控制供血動脈使全身或畸形巢局部處于低壓狀態，是經靜脈途徑治療AVMs成功的關鍵。Iwama等[28]報道一例大的sylvian動脈部的動靜脈畸形，通過控制心肺系統引起全身低血壓和低體溫，使病灶壓力降低，進而成功的切除畸形病灶；另外，腺苷通過引起可逆性高度房室傳導阻滯產生短暫的全身性低血壓，提高了術中對栓塞劑的可控性[29]。研究者已經在獨立模型中較為詳細的對低血壓和畸形巢的血流動力學進行了研究，發現控制性降壓能降低圍手術期血流的自動灌注[30]，有計算機建模理論研究也顯示，在全身低壓狀態下，用膠栓塞低風險破裂動靜脈畸形后，供血動脈內血流量和流速呈線性減少[7，25，31]。 總的來說，研究者認為減少畸形血流供給、降低畸形病灶內壓力已成為臨床上治療AVMs的優勢，維持術中、術后低血壓是預防AVMs腦出血水腫的重要措施。

供血動脈、畸形巢、引流靜脈之間壓力的不同，決定了栓塞劑逆行性滲透病灶的程度。Massoud等[26]在豬身上做了一個病灶內壓力梯度為零的模型，證明了在這種情況下栓塞劑較易逆行滲透病灶。目前各個研究中心控制血壓的方法以及血壓控制的范圍不盡相同，其中在栓塞過程中通過導線傳導技術對患者動脈和靜脈壓力進行動態監測，以及多普勒血流和壓力監測的使用，放寬了術中系統血壓的波動范圍。也有臨床報道提出用球囊短暫性閉塞供血動脈，進而降低了靜脈壓和大大提高了栓塞劑在病灶內的逆行性滲透[32-35]。球囊閉塞供血動脈可減少靜脈血流、病灶的壓力差和栓塞劑進入功能區腦血管的風險。目前，國內外鮮有文獻報道經靜脈途徑圍手術期血壓控制范圍，國內白衛星等[22-23]的初步經驗表明術中平均動脈壓應控制在50～60 mmHg，再者尚無大樣本、多中心試驗研究圍手術期血壓的控制范圍和病灶血流動力學的變化，所以根據動靜脈畸形的特點調節圍手術期的低壓范圍這一問題還有待解決。

3.潛在穿孔并發癥風險：眾所周知靜脈系統較動脈系統復雜多變，微導管在靜脈血管中可能遇到極端的角度彎曲，加上皮質靜脈壁通常較薄，都會增加穿孔的風險[36]。為了確保手術的安全性，術者在進行任何靜脈內操作前均應經動脈行全腦血管造影術充分了解腦血管的靜脈結構。近來，隨著微導管和導絲的改進以及三軸導管系統的使用，提高了靜脈入路的安全性，再者尖端可拆卸微導管的逐漸使用，提高手術安全性的同時也減少了微導管留置所致的潛在并發癥[37-38]。

4.栓塞材料的選擇：顱內血管栓塞材料包括乙烯醇、乙醇、彈簧圈、硅膠等，每種材料的栓塞效果有所差異，如：TRENSCH模型中使用的50%稀釋乙醇可以誘導血管內皮損傷繼而促進血栓形成；聚合物粘合劑α-氰基丙烯酸正丁酯膠可以在幾秒鐘內使血管內血栓形成和栓塞，被美國食品藥品監督管理局（FDA）批準用于顱內動靜脈畸形栓塞，因為其在未完全栓塞畸形巢前易在短時間內阻塞引流靜脈，所以不適合經靜脈途徑栓塞[39]；乙烯-乙烯醇共聚物Onyx膠在2005年被批準用于顱內動靜脈畸形的治療[40]，加上其不太強的黏附性，可以使注膠時間適當延長，所以提高了術中血栓形成、膠病灶內滲透和反流的可控性[41]。有關研究表明膠沿血管壁反流提示畸形巢內壓力梯度較高和流出口沒有完全阻塞，Zhang等[42]報道高壓鍋技術（the pressure cooker technique，PCT）的使用可抵抗栓塞劑反流，使Onyx膠栓塞畸形巢更加有效和可控。Onyx膠的出現和局部血壓調控相組合促進了經靜脈途徑治療AVMs的安全性和可行性。

二、手術的適應證

經靜脈途徑在治療復雜的AVMs方面是一種新穎的治療方法，但是經靜脈途徑栓塞AVMs目前的手術適應證有限，根據文獻報道和本研究中心經驗，筆者認為以下幾點可以作為AVMs患者行經靜脈途徑栓塞的適應證：（1）栓塞前畸形團直徑≤3 cm；（2） 畸形巢已破裂出血；（3） 供血動脈纖細、迂曲、狹窄；（4）單一引流靜脈；（5）深引流靜脈；（6）患者可以耐受低血壓；（7）在必要時可以用球囊短暫性閉塞供血動脈；（8）微導管可以經動脈途徑進入用于術中造影觀察；（9）微創外科和放射外科無法治療。

經靜脈途徑栓塞AVMs是一種逆行性栓塞技術，旨在完全閉塞病灶、提高治愈率和減少并發癥發生率，該技術的逐漸使用對AVMs管理模式將產生重大影響。經靜脈途徑Onyx膠栓塞對于復雜的AVMs是一個新的選擇，尤其適合于具有深靜脈引流或相對小的病灶。目前，經靜脈途徑治療的手術適應指征是有限的，有關圍手術期并發癥和臨床療效的文獻報道也較少，需要大樣本研究進一步論證。相信隨著操作經驗的積累和對AVMs血管解剖結構及畸形團血流動力學的進一步了解，經靜脈途徑治療AVMs的手術指征會更加明確，手術的安全性和有效性也將得以證明。

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