替諾福韋治療NAs經治耐藥或應答不佳的慢性乙肝患者臨床效果及安全性

李慧姣，王慧雯，杜漫，劉宇，郭莉，黃艷芬，陸惠潔，江建寧

(1 廣西醫科大學第一附屬醫院，南寧530021；2 廣西艾滋病防治研究重點實驗室；3 柳州市人民醫院；4 廣西醫科大學第二附屬醫院；5 北海市人民醫院)

HBV感染呈世界性流行[1，2]。目前，臨床上主要通過核苷(酸)類藥物(NAs)抑制HBV復制來控制慢性乙肝進展，但部分患者長期接受NAs治療會出現耐藥或應答不佳，導致治療失敗[3，4]。對NAs經治耐藥或應答不佳的慢性乙肝患者多采用NAs聯合治療，常用方案為恩替卡韋(ETV)聯合阿德福韋(ADV)，但NAs聯合應用可導致腎功能損害、低磷性骨病等不良反應。替諾福韋(TDF)亦為NAs，具有高效抗HBV活性及高耐藥基因屏障，是美國和歐洲抗HBV的一線用藥[5～7]；但國內上市較晚，關于其臨床療效和安全性的報道較少。為此，本研究觀察了TDF治療NAs經治耐藥或應答不佳的慢性乙肝患者臨床療效及安全性。

1 資料與方法

1.1 臨床資料 選擇2013年3月～2017年7月廣西醫科大學第一附屬醫院收治的NAs經治耐藥或應答不佳的慢性乙肝患者121例。所有患者符合《慢性乙型肝炎防治指南》(2010年版)[8]中的診斷標準。納入標準：①既往服用NAs抗病毒治療(包括ETV、ADV、拉米夫定、替比夫定單獨或聯合應用)后耐藥或應答不佳者；②換用TDF或ETV+ADV聯合治療療程24周以上者。排除標準：①合并甲肝、丙肝、丁肝等其他病毒性肝炎者；②乙肝病毒攜帶者或非活動性HBsAg攜帶者；③合并急性肝炎、代謝性肝病、自身免疫性肝炎、失代償性肝硬化以及肝癌者；④艾滋病感染者；⑤伴有嚴重心肺疾病、腎功能不全等慢性疾病者。入院后根據治療方案不同分為TDF組72例、ETV+ADV組49例。其中，TDF組男46例、女26例，年齡(38.10±9.18)歲，基線HBV DNA(4.72±1.89)copies/mL；ETV+ADV組男38例、女11例，年齡(38.24±8.96)歲，基線HBV DNA(4.63±1.67)copies/mL。兩組性別、年齡、基線HBV DNA具有可比性。本研究經廣西醫科大學第一附屬醫院醫學倫理委員會批準，患者均知情同意。

1.2 治療方案 兩組從換用TDF或ETV+ADV時為觀察基線，TDF組口服TDF 300 mg/d，ETV+ADV組口服ETV 0.5 mg/d、ADV 10 mg/d，治療24周以上。觀察終點為治療48周，不足48周者以末次觀察時間為觀察終點。

1.3 血清病毒學及生化指標檢測 兩組分別于治療基線及治療4、12、24、36、48周時采集外周靜脈血，離心留取血清，保存備檢。①血清HBV DNA含量及HBV DNA不可測率：采用熒光定量PCR法檢測血清HBV DNA含量，檢測下限為5.0×102copies/mL，低于檢測下限為HBV DNA不可測，統計各時間HBV DNA不可測率。②HBeAg陰轉率及血清學轉換率：采用酶聯免疫吸附試驗檢測血清HBeAg水平。血清HBeAg水平0～0.5 PEIU/mL為HBeAg陰性，≥0.5 PEIU/mL為HBeAg陽性。HBeAg陰轉：既往HBeAg陽性患者HBeAg轉為陰性。HBeAg血清學轉換指既往HBeAg陽性、抗-HBe陰性患者HBeAg陰轉并出現抗-HBe。統計各時間HBeAg陰轉率及血清學轉換率。③ALT復常率：采用速率法檢測血清ALT水平。正常范圍：男性9～60 U/L，女性7～45 U/L。ALT復常指既往ALT異?；颊逜LT恢復正常。統計各時間ALT復常率。④腎功能：采用日立7600型全自動生化分析儀檢測腎功能。根據腎臟病飲食改良簡化公式[9]及美國腎臟病預后質量指南[10]評估腎功能。

1.4 安全性觀察 治療期間，觀察患者耐受情況，統計不良反應情況。

2 結果

2.1 兩組不同時間血清HBV DNA含量及HBV DNA不可測率比較 見表1、2。

表1 兩組不同時間血清HBV DNA含量比較

注：與ETV+ADV組治療同時間比較，*P<0.05；與同組基線比較，#P<0.05。

表2 兩組不同時間血清HBV DNA不可測率比較

注：與ETV+ADV組治療同時間比較，*P<0.05。

2.2 兩組不同時間HBeAg陰轉率和HBeAg血清學轉換率比較 TDF組基線HBeAg陽性58例，累積48周HBeAg陰轉19例、HBeAg血清學轉換8例，HBeAg陰轉率和血清學轉換率分別為32.76%(19/58)、13.79%(8/58)；ETV+ADV組HBeAg陽性41例，累積48周HBeAg陰轉8例、HBeAg血清學轉換3例，HBeAg陰轉率和血清學轉換率分別為19.51%(8/41)、7.32%(3/41)。兩組治療48周HBeAg陰轉率和血清學轉換率比較差異均無統計學意義(P均>0.05)。

2.3 兩組不同時間ALT復常率比較 TDF組和ETV+ADV組基線ALT異常率分別為29.17%(21/72)、22.45%(11/49)。治療4、12、24、36、48周，TDF組ALT復常率分別為28.57%(6/21)、57.14%(12/21)、90.47%(19/21)、95.24%(20/21)、100%(21/21)，ETV+ADV組ALT復常率分別為27.27%(3/11)、54.55%(6/11)、90.91%(10/11)、90.91%(10/11)、100%(11/11)。兩組各時間ALT復常率比較差異均無統計學意義(P均>0.05)。

2.4 安全性評價 TDF組4例、ETV+ADV組2例基線腎小球濾過率正常，治療過程出現腎功能輕度異常，未影響治療。兩組治療期間耐受性均較好，未出現橫紋肌溶解、乳酸酸中毒等嚴重不良反應，無病情加重或死亡。

3 討論

TDF最早于2001年被美國FDA批準用于治療人類免疫缺陷病毒(HIV)感染。隨后研究發現，在HIV合并HBV感染患者中，TDF還能強效抑制HBV復制[11，12]，并于2008年被美國FDA批準用于治療慢性乙肝。TDF是無環磷酸鹽類NAs，可在細胞內被磷酸化生成具有藥理活性的代謝產物替諾福韋二磷酸，與底物脫氧核糖競爭結合插入DNA，進而抑制HBV逆轉錄過程，阻止病毒DNA復制[13]，是目前抗病毒能力強且耐藥屏障高的藥物。國外學者Hu等[14]研究發現，TDF對拉米夫定、ADV等其他NAs耐藥的經治患者，具有較好的抗病毒效果，且不良反應小、患者耐受性好。隨著2014年TDF在中國上市，2016年12月國家將TDF納入醫保報銷目錄，TDF在慢性乙肝治療中的應用已大幅度提高。以往NAs經治耐藥或應答不佳的慢性乙肝患者主要采用NAs聯合治療，如ETV+ADV。國外研究認為，TDF單藥或NAs聯合治療均是挽救NAs經治耐藥或應答不佳的慢性乙肝患者治療方案。但由于TDF在我國上市時間較短，其用于治療NAs經治耐藥或應答不佳的慢性乙肝患者臨床效果及安全性的報道較少。

血清HBV DNA含量是評估抗病毒療效的最常用指標。抗病毒治療時間延長不僅能提高抑制HBV DNA復制效果，還能增加HBV DNA不可測率。本研究結果顯示，隨著抗病毒治療進展，TDF組和ETV+ADV組血清HBV DNA含量均呈下降趨勢，且TDF組治療12、24、36、48周時血清HBV DNA含量均低于ETV+ADV組。隨抗病毒治療時間延長，兩組HBV DNA不可測率均明顯升高，但TDF組治療12、24、36、48周時HBV DNA不可測率均高于ETV+ADV組。提示對NAs經治耐藥或應答不佳的慢性乙肝患者，TDF單藥能早期快速抑制病毒復制，其效果優于ETV+ADV。

HBeAg陰轉和血清學轉換是HBeAg陽性患者抗病毒治療終點，是停藥的重要指標。ALT復常可反映肝臟損傷與修復過程，表明肝臟炎癥得到改善。本研究兩組累積48周HBeAg陰轉率和血清學轉換率比較差異均無統計學意義，與林厚熊[15]研究結果基本一致。兩組至治療24周時，ALT異常者大部分恢復正常，至治療48周時，ALT復常率均達到100%；但兩組各時間ALT復常率比較差異均無統計學意義，與楊丹紅等[16]研究結果基本一致。表明兩種方案治療NAs經治耐藥或應答不佳的慢性乙肝患者均能快速實現ALT復常。

TDF和ADV主要經腎臟排泄，均不排除隨著用藥時間延長可能引起的腎功能損害。Han等[17]研究發現，長期TDF或ADV抗病毒治療可引起腎功能損害。本研究TDF組4例、ETV+ADV組2例在治療過程中出現腎功能輕度異常。兩組治療期間耐受性均較好，未出現橫紋肌溶解、乳酸酸中毒等嚴重不良反應，無病情加重或死亡。說明兩種治療方案均較安全。

綜上所述，對NAs經治耐藥或應答不佳的慢性乙肝患者，TDF單藥和ETV+ADV治療均有較好的臨床效果，但TDF在病毒抑制方面優于ETV+ADV，可作為NAs經治耐藥或應答不佳的慢性乙肝患者優選治療方案。

參考文獻：

[1] Liang X, Bi S, Yang W, et al. Evaluation of the impact of hepatitis B vaccination among children born during 1992-2005 in China[J]. J Infect Dis, 2009,200(1):39-47.

[2] Liang X, Bi S, Yang W, et al. Epidemiological serosurvey of hepatitis B in China--declining HBV prevalence due to hepatitis B vaccination[J]. Vaccine, 2009,27(47):6550-6557.

[3] Tenney DJ, Rose RE, Baldick CJ, et al. Long-term monitoring shows hepatitis B virus resistance to entecavir in nucleoside-naive patients is rare through 5 years of therapy[J]. Hepatology, 2009,49(5):1503-1514.

[4] Sun J, Xie Q, Tan D, et al. The 104-week efficacy and safety of telbivudine-based optimization strategy in chronic hepatitis B patients: a randomized, controlled study[J]. Hepatology, 2014,59(4):1283-1292.

[5] 王貴強，王福生，成軍，等.慢性乙型肝炎防治指南(2015年更新版)[J].臨床肝膽病雜志，2015，31(12):1941-1960.

[6] European Association for the Study of the Liver. EASL 2017 clinical practice guidelines on the management of hepatitis B virus infection[J]. J Hepatol, 2017,67(2):370-398.

[7] Liaw YF, Kao JH, Piratvisuth T, et al. Erratum to: Asian-Pacific consensus statement on the management of chronic hepatitis B: a 2012 update[J]. Hepatol Int, 2012,6(4):809-810.

[8] Snow-Lampart A, Chappell B, Curtis M, et al. No resistance to tenofovir disoproxil fumarate detected after up to 144 weeks of therapy in patients monoinfected with chronic hepatitis B virus[J]. Hepatology, 2011,53(3):763-773.

[9] Lee SK, Song MJ, Kim SH, et al. Safety and efficacy of tenofovir in chronic hepatitis B-related decompensated cirrhosis[J]. World J Gastroenterol, 2017,23(13):2396-2403.

[10] Kim YJ, Sinn DH, Gwak GY, et al. Tenofovir rescue therapy for chronic hepatitis B patients after multiple treatment failures[J]. World J Gastroenterol, 2012,18(47):6996-7002.

[11] 中華醫學會肝病學分會.慢性乙型肝炎防治指南2010年更新版[J].中華實驗和臨床感染病雜志(電子版)，2011，5(1):79-100.

[12] Levey AS, Coresh J, Greene T, et al. Expressing the modification of diet in renal disease study equation for estimating glomerular filtration rate with standardized serum creatinine values[J]. Clin Chem, 2007,53(4):766-772.

[13] Castro AF, Coresh J. CKD surveillance using laboratory data from the population-based National Health and Nutrition Examination Survey (NHANES)[J]. Am J Kidney Dis, 2009,53(3 Suppl 3):S46-S55.

[14] Hu CY, Liu YM, Liu Y, et al. Pharmacokinetics and tolerability of tenofovir disoproxil fumarate 300 mg once daily: an open-label, single-and multiple-dose study in healthy Chinese subjects[J]. Clin Ther, 2013,35(12):1884-1889.

[15] 林厚熊.替諾福韋與恩替卡韋治療HBeAg陽性初治慢性乙型肝炎患者的臨床療效[J].山東醫藥，2016，56(33):92-94

[16] 楊丹紅，趙年豐，潘紅英，等.替諾福韋酯挽救治療核苷(酸)類藥物多重耐藥慢性乙型肝炎患者的療效觀察[J].中華肝臟病雜志，2015，23(1):75-76.

[17] Han Y, Zeng A, Liao H, et al. The efficacy and safety comparison between tenofovir and entecavir in treatment of chronic hepatitis B and HBV related cirrhosis: a systematic review and Meta-analysis[J]. Int Immunopharmacol, 2017(42):68-175.