YAP在腫瘤發生發展中的作用

王志強　賀璇　周英瓊

【摘要】YAP是Hippo信號通路的主要效應因子，在正常機體內具有高度保守性，起著介導細胞信號轉導、調控轉錄因子的作用，參與調節細胞增殖和凋亡。本文將通過介紹YAP在卵巢癌、肺癌、前列腺癌、胰腺癌、胃癌及結腸癌中的表達情況及在這些腫瘤發生發展中的作用，闡述YAP與腫瘤的關系。進而為YAP在腫瘤中的基因治療提供理論依據。

【關鍵詞】YAP；卵巢癌；肺癌；前列腺癌；胰腺癌；胃癌；結腸癌

Hippo信號通路是一條生長控制信號通路，具有高度保守性，其主要參與調控細胞的增殖與凋亡，進而調控組織器官大小。該通路調控異常與多種疾病的發生相關，Hippo通路下游的效應蛋白YAP（yes associated protein，yes相關蛋白）在這一過程中發揮著極其重要的作用。探討YAP在腫瘤發生發展中的作用，對腫瘤的治療具有指導作用，本文將YAP在腫瘤發生發展中的作用做一綜述。

1 YAP概述

YAP（yes associated protein，yes相關蛋白）由Sudol等于1994年首先報道，約65kpa，基因定位于人類染色體11q22，具有2種亞型YAP1和YAP2，YAP1含有1個WW結構域，YAP2含有2個WW結構域。YAP是Hippo信號通路的核心效應因子，是一種多功能的細胞內連接蛋白和轉錄共激活因子，在正常機體細胞內發揮信號轉導和基因轉錄調節的作用。多項研究表明YAP參與腫瘤發生發展，在機體中扮演致癌基因的角色，YAP的表達增高、活性增強將促進細胞惡性轉化。

2 YAP與腫瘤

2.1卵巢癌

卵巢癌是女性生殖系統常見的惡性腫瘤，早期癥狀不明顯，確診時大部分患者處于晚期。有研究顯示：YAP在卵巢癌組織細胞核和細胞質中的表達率分別高于其在正常卵巢組織細胞核和細胞質中的表達率，且差異均有統計學意義。卵巢癌患者YAP的表達水平與5年生存率密切相關，YAP細胞核高表達者及細胞漿中磷酸化YAP低表達者，其5年生存率降低50%，YAP陽性者對順鉑介導的細胞凋亡無效且細胞侵襲速度快，通過滅活YAP將明顯提高順鉑介導腫瘤細胞凋亡的敏感性。以上表明YAP在卵巢癌的發生發展中具有致癌作用。

2.2肺癌

肺癌是最常見的惡性腫瘤之一，發病率呈上升趨勢，預后差。有研究表明YAP在肺癌組織細胞核和細胞質中的表達率分別為54%、86%，在正常肺組織細胞核和細胞質中的表達率均為7%，YAP在肺癌組織細胞核和細胞質中的表達率均明顯高于正常肺組織，差異具有統計學意義。YAP的表達水平與肺癌的TNM分期相關，在非小細胞型肺癌患者中YAP表達陽性的生存率比YAP表達陰性的生存率低。

2.3前列腺癌

前列腺癌好發于老年男性，近年來其發病率呈逐漸上升趨勢。李文賓等研究結果顯示：32例前列腺癌組織中YAP陽性表達率為78.13%，15例癌旁組織中YAP陽性表達率為26.67%，15例前列腺增生組織中YAP全為陰性，組問差異具有統計學意義（P=0.000）；YAP的陽性表達與臨床分期、Gleason評分相關，臨床分期越高，Gleason評分越高，YAP的陽性率越高。提示YAP可能成為前列腺癌診斷和治療的新指標。

2.4胰腺癌

胰腺癌是一種較少見的消化系統惡性腫瘤，常見于胰頭部，早期診斷困難，不能得到及時治療，預后差，尋找新的腫瘤學標志物具有重要意義。李曉宇等研究顯示：胰腺癌組織中YAP的陽性表達率明顯高于正常胰腺組織中YAP陽性表達率，差異具有統計學意義；YAP的表達與腫瘤分化程度密切相關（P=0.048），YAPmRNA在胰腺癌組織中的表達較正常胰腺組織明顯升高。提示YAP的表達異常與胰腺癌的發生密切相關。

2.5胃癌

胃癌是來源于胃黏膜上皮和腺上皮的惡性腫瘤，是最常見的消化道腫瘤之一，患者預后差，尋找新的治療靶點具有重要意義。有研究發現YAP在胃癌黏膜中的表達水平明顯高于其在正常胃黏膜中的表達水平，且差異有統計學意義（P<0.05），說明YAP在胃癌的形成中起重要作用。Kang等研究發現：在胃癌細胞系敲除YAP基因，細胞的增殖侵襲能力下降，而在體內外YAP的表達增高都能增加細胞增殖侵襲能力。

2.6結腸癌

結腸癌是常見的惡性腫瘤之一，近年來我國結腸癌的發病率呈上升趨勢，其發病機制尚未完全明確。在結腸腺癌研究中Steinhardt發現YAP在細胞核及胞漿中的表達明顯增高，Avruch發現YAP基因過表達可使結腸癌細胞擴增。劉叢叢等研究結果顯示：YAP表達與結直腸腺癌分化程度之問的差異具有統計學意義（P<0.05），癌組織中YAP的表達水平與凋亡率呈負相關，差異有統計學意義（P<0.05）。以上研究結果提示YAP具有抑制結直腸腺癌細胞凋亡的作用并參與結直腸腺癌的發生發展。

3結論

YAP與卵巢癌、肺癌、前列腺癌、胰腺癌、胃癌及結腸癌的形成密切相關，其表達異常可促進上述腫瘤的發生發展。隨著對YAP基因的進一步研究，在不久的將來有望發現對腫瘤基因治療的新手段。