地爾硫卓對急性非ST段抬高型心肌梗死患者的療效

王少鋒曾 彬

（1、武漢市江夏區中醫醫院，湖北武漢430200；2、武漢大學人民醫院，湖北 武漢430060）

急性非ST段抬高型心肌梗死（NSTEMI）屬于心血管急危重癥，病情急驟、并發癥多、病死率高，并且發病率在我國逐年增加[1]。由于其早期血運重建比例較低[2-4]，且禁忌行溶栓治療，因此，NSTEMI早期強化藥物治療尤為關鍵。除抗栓治療外，改善冠脈循環、解除冠脈痙攣同樣重要，其中以硝酸甘油和地爾硫卓療效較好。本文通過比較兩種藥物在NSTEMI患者中使用的療效與安全性，旨在為NSTEMI的治療提供新的思路與方法。

1 資料和方法

1.1 一般資料

經我院倫理委員會批準，選取2016年1月-2016年12月于我院確診為NSTEMI患者100例，其中男性72例，女性28例，平均年齡（60.29±10.92）歲。診斷標準符合2015年歐洲心臟病學會（ESC）非ST段抬高型急性冠脈綜合征管理指南[5]。將100例患者隨機分配至地爾硫卓組（試驗組）和硝酸甘油組（對照組）各50例。試驗組男性35例，女性15例，平均年齡（59.64±10.90）歲；對照組男性 37例，女性 13例，平均年齡（60.94±11.02）歲。兩組患者一般資料（性別、年齡、高血壓、糖尿病、高脂血癥、吸煙飲酒史等）無統計學差異（P＞0.05），具有可比性。入選患者依從性好，并簽署知情同意書。排除標準：①竇性心動過緩（靜息心率＜50次/min）、病竇綜合征；②二度-三度房室傳導阻滯；③預激綜合征合并房顫；④急性心力衰竭（Killip III-IV級）、慢性心力衰竭（NYHA III-IV級）；⑤嚴重低血壓或心源性休克；⑥合并先心病、心肌病、心肌炎、心臟瓣膜病；⑦冠脈搭橋術后；⑧對本類藥物過敏；⑨肝腎功能障礙、嚴重感染、惡性腫瘤、結締組織病；⑩妊娠、哺乳期婦女。

1.2 治療方法

所有患者需絕對臥床休息、低鹽低脂飲食，給予吸氧、持續心電監護，記24小時出入量，必要時給予嗎啡鎮痛。兩組患者常規給予阿司匹林、氯吡格雷、低分子肝素、他汀類、護胃、擴管及營養心肌等綜合治療；積極抗心衰、抗心律失常治療，及時糾正電解質及酸堿平衡紊亂，必要時予以無創呼吸機輔助呼吸、電除顫及臨時起搏器植入等措施。當并發心源性休克時，可考慮應用IABP。對照組給予傳統硝酸甘油治療：將20mg硝酸甘油稀釋至50mL靜脈泵入，起始劑量5-10μg/min，每 5-10min增加 10μg/min，根據血壓調整劑量，最大不超過200μg/min，直至胸痛緩解或消失或出現明顯副作用（頭痛或低血壓）。試驗組給予地爾硫卓治療：將50mg地爾硫卓稀釋至50mL靜脈泵入，起始劑量1μg/kg/min，若30min后仍有胸痛發作，則將劑量增加至3μg/kg/min，一般不超過5μg/kg/min，同時應保持收縮壓≥90mmHg、心率≥50次/min，根據患者癥狀及肺部聽診了解心功能情況。若患者收縮壓＜90mmHg，則減少兩種藥物劑量的同時可靜滴多巴胺（或合用間羥胺）維持血壓；如心率＜50次/min，則減少地爾硫卓劑量并繼續觀察。如治療有效，治療48h后兩組患者可改用相應的口服緩釋制劑。

1.3 評價標準

1.3.1 缺血性胸痛緩解程度 ①顯效：胸痛基本消失或發作次數和持續時間減少≥80%；②有效：胸痛發作次數和持續時間減少50%-80%；③無效：胸痛緩解≤50%或加重。總有效率=顯效率+有效率。

1.3.2 下移ST段回升情況 ①顯效：靜息心電圖大致恢復正常；②有效：心電圖ST段較前回升≥0.05mV但未達到正常水平或低平T波轉為直立或倒置T波變淺≥50%；③無效：靜息心電圖較前無明顯改變或ST段降低≥0.05mV或倒置T波加深≥25%。總有效率=顯效率+有效率。

1.3.3 觀察指標 觀察治療前后收縮壓、舒張壓、心率的變化；治療前后分別化驗血常規、尿常規、肝腎功能、電解質、NT-proBNP；治療前后行心臟超聲檢查，記錄 LVEF、LVEDD。

1.3.4 安全性評估 記錄治療期間低血壓、急性心力衰竭、緩慢型心律失常、快速型心律失常、心臟破裂等不良事件發生情況。

1.4 統計學分析

所有數據采用SPSS21.0版統計軟件進行分析。計量資料以（±s）表示，計數資料以%表示。計量資料的比較采用t檢驗，計數資料的比較采用χ2檢驗。檢驗水準為α=0.05，以P＜0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 缺血性胸痛緩解程度

試驗組總有效率88%，明顯高于對照組的72%，差異有統計學意義（P＜0.05）。見表1。

2.2 下移ST段回升情況

試驗組總有效率82%，明顯高于對照組的64%，差異有統計學意義（P＜0.05）。見表2。

2.3 血壓、心率變化情況

兩組治療前后收縮壓、舒張壓以及治療前心率無統計學差異（P＞0.05），但治療后兩組收縮壓、舒張壓、心率均較治療前明顯下降（P＜0.05），治療后試驗組心率明顯低于對照組（P＜0.05）。見表3。

2.4 心功能變化情況

兩組治療前NT-proBNP、LVEF、LVEDD無統計學差異（P＞0.05），但治療后兩組NT-proBNP均較治療前明顯下降（P＜0.05），LVEF均明顯升高（P＜0.05），對照組治療前后LVEDD無明顯改變（P＞0.05），試驗組治療后LVEDD較治療前明顯減小（P＜0.05）。治療后試驗組 NT-proBNP、LVEF、LVEDD 均明顯優于對照組（P＜0.05）。見表4。

2.5 不良事件發生情況

治療期間兩組不良事件（低血壓、急性心力衰竭、緩慢型心律失常、快速型心律失常、心臟破裂）發生率無統計學差異（P＞0.05），具有可比性。見表5。

表1 治療后兩組缺血性胸痛緩解程度比較[n(%)]

表2 治療后兩組下移ST段回升情況比較[n(%)]

表3 治療后兩組收縮壓、舒張壓、心率比較（±s）

表3 治療后兩組收縮壓、舒張壓、心率比較（±s）

注：* 與治療前比較，P＜0.05；# 與對照組比較，P＜0.05。

組別對照組（n=50）試驗組（n=50）時間治療前治療后治療前治療后收縮壓（mmHg）126.41±13.19 104.03±7.24*122.32±13.12 105.97±9.73*舒張壓（mmHg）77.15±8.09 65.52±5.90*75.49±6.43 65.93±5.34*心率（次/min）89.54±8.78 80.04±7.38*89.50±10.58 73.36±7.89*#

表 4 治療后兩組 NT-proBNP、LVEF、LVEDD 比較（±s）

表 4 治療后兩組 NT-proBNP、LVEF、LVEDD 比較（±s）

注：* 與治療前比較，P＜0.05；# 與對照組比較，P＜0.05。

組別對照組（n=50）試驗組（n=50）時間治療前治療后治療前治療后NT-proBNP（mmHg）1677.77±879.48 1583.32±855.16*1712.00±865.27 1256.82±703.96*#LVEF（%）46.85±3.53 45.89±3.46*45.73±3.25 47.37±3.57*#LVEDD（mm）47.67±3.85 47.55±3.79 46.58±3.83 45.92±4.04*#

表5 治療期間兩組不良事件發生情況比較[n(%)]

3 討 論

急性心肌梗死（AMI）根據心電圖有無ST段抬高，分為ST段抬高型心肌梗死（STEMI）和非ST段抬高型心肌梗死（NSTEMI），其共同發病機制為冠脈斑塊破裂基礎上繼發血栓形成，導致冠脈不同程度阻塞。與STEMI不同，NSTEMI形成含有大量血小板和少量纖維蛋白的形態相對較小的白色微血栓，導致患者冠脈出現急性次全閉塞，多數患者由于微血管阻塞導致多發小灶性壞死心肌，僅極少數會發生完全閉塞[6]。此外，微血管栓塞和冠脈痙攣亦可能參與NSTEMI的發生與發展[7]。然而，由于患者合并疾病多、心肌更易受損、多支病變比例高、再發心肌缺血和再發心梗風險較高，NSTEMI較STEMI長期預后更差[8]。在治療策略上，NSTEMI包括早期介入治療和藥物保守治療。雖然有研究[2]發現，早期介入治療可降低再發心梗及死亡率，指南[5]也建議高危NSTEMI行早期血運重建，但由于冠脈病變復雜且嚴重、斑塊不穩定易產生微血栓栓塞、最佳介入時機把握困難、等待介入前新發缺血事件風險等因素[2-4]，對于NSTEMI患者實施早期介入治療是否合理仍然存在爭議。因此，對NSTEMI的早期藥物治療更要加以重視。藥物治療主要包括抗栓和抗心肌缺血治療，而溶栓治療不僅無益反而有增加AMI的傾向，因此NSTEMI禁忌溶栓治療。

硝酸甘油是硝酸酯類的代表藥物。作為一氧化氮（NO）的供體，硝酸甘油在血管內皮細胞催化下釋放出NO，直接松弛血管平滑肌，不僅可擴張冠脈及側支血管，使冠脈血流由非缺血區流入缺血區，促進冠脈血流重新分布、改善缺血心肌灌流，還可擴張動靜脈，降低心臟前后負荷，降低心肌耗氧、改善缺血癥狀[9]。但硝酸甘油亦存在明顯的缺陷：①選擇性擴張較大的血管，對小血管的影響極小；②部分患者對硝酸酯類的反應欠佳，持續用藥24h以上即可出現耐藥性，同類藥物可交叉耐藥；③容易出現搏動性頭痛、反射性心動過速和低血壓等不良反應而導致停藥。因此對于NSTEMI患者，硝酸甘油有時難以達到治療目標。

地爾硫卓屬于非二氫吡啶類鈣通道阻滯劑（CCB），對心肌、冠脈血管平滑肌作用較強，通過阻斷電壓依賴性慢鈣通道，抑制鈣離子內流，減輕細胞內鈣超載，有效擴張冠脈、解除冠脈痙攣，緩解心肌缺血、改善心肌功能[10]。地爾硫卓較硝酸甘油具有以下優勢：①選擇性擴張冠脈及側支血管，明顯增加冠脈血流量，且不會引起“冠脈竊血”，能使心內膜下血流重新分布，增加心外膜與心內膜的血流比值[11]；②擴張微血管，增加缺血遠端心肌的灌注量；③對外周血管作用較弱，僅在大劑量時舒張外周血管，治療劑量發生低血壓風險很低；④抑制竇房結減慢心率，抑制心肌收縮力，降低心肌耗氧量；⑤抑制交感神經活性，保護缺血心肌；⑥降低血黏度、抑制血小板聚集，改善心肌微循環；⑦抗脂質過氧化、穩定斑塊；⑧不存在耐藥性問題。此外，NSTEMI形成的白色微血栓易發生微血管栓塞，并且可直接導致內皮細胞受損、冠脈痙攣[7，12]。由于內皮細胞損傷、功能障礙導致硝酸酯類轉化為NO減少，其舒張血管作用明顯減弱，而冠脈平滑肌細胞收縮的高反應性是冠脈痙攣的主要原因，CCB可降低其收縮反應性，并且可有效擴張微血管，因此，在改善微循環和緩解冠脈痙攣上，CCB較硝酸酯類更具優勢[13]。

本研究顯示，地爾硫卓組緩解缺血性胸痛效果明顯優于硝酸甘油組，心電圖缺血性ST-T也有更明顯的改善（P＜0.05）。地爾硫卓組在對血壓影響不大的前提下顯著降低了患者的心率，心功能指標也獲得了明顯改善（P＜0.05），說明其在降低心肌耗氧、改善心肌功能上優勢明顯。雖然由于負性肌力、負性頻率和負性傳導作用限制了其應用，但兩組患者不良事件發生率無統計學差異（P＞0.05），說明只要把握好劑量，就能避免其不良反應，并且其改善心肌缺血的綜合效應使患者最終受益。因此，靜脈應用地爾硫卓療效顯著、安全可靠，只要正確適當用藥，一般不會發生藥物不良反應[14]。

雖然目前無確切證據證明地爾硫卓可改善NSTEMI患者的遠期預后，但就近期效果而言，地爾硫卓可代替硝酸甘油作為NSTEMI早期抗缺血治療的首選藥物，值得臨床推廣和應用。

參考文獻

［1］ 陳偉偉.中國心血管病報告2015[J].中華醫學信息導報,2016，(12):11-11.

［2］ Milosevic A,Vasiljevic-Pokrajcic Z,Milasinovic D,et al.Immediate Versus Delayed Invasive Intervention for Non-STEMI Patients:The RIDDLE-NSTEMI Study [J].Jacc Cardiovascular Interventions,2016,9(6):541-549.

［3］ Badings EA,The SH,Dambrink JH,et al.Early or late intervention in high-risk non-ST-elevation acute coronary syndromes:results of the ELISA-3 trial[J].Eurointervention Journal of Europcr in Collaboration with the Working Group on Interventional Cardiology of the European Society of Cardiology,2013,9(1):54-61.

［4］ Navarese EP,Gurbel PA,Andreotti F,et al.Optimal Timing of Coronary Invasive Strategy in Non ST-Segment Elevation Acute Coronary Syndromes:A Systematic Review and Meta-analysis[J].Annals of Internal Medicine,2013,158(4):261-270.

［5］ Roffi M,Patrono C,Collet JP,et al.2015 ESC Guidelines for the management of acute coronary syndromes in patients presenting withoutpersistentST-segmentelevation:Task Force forthe Management of Acute Coronary Syndromes in Patients Presenting without Persistent ST-segment Elevation of the European Society of Cardiology(ESC)[J].Eur Heart J,2016,37(3):267-315.

［6］ Thiele H,De W S,Zeymer U,et al.Effect of aspiration thrombectomy on microvascular obstruction in NSTEMI patients:the TATORT-NSTEMI trial[J].Journal of the American College of Cardiology,2014,64(11):1117-1124.

［7］ Yamashina Y,Yagi T,Ishida A,et al.Differentiatingbetween comatose patients resuscitated from acute coronary syndrome-associated and subarachnoid hemorrhage-associated out-of-hospital cardiac arrest[J].Journal ofCardiology,2014,65(6):508-513.

［8］ Fox KA,Jr AF,Goodman SG,et al.Time course of events in acute coronary syndromes:implications for clinical practice from the GRACE registry [J].NatureClinicalPracticeCardiovascular Medicine,2008,5(9):580-589.

［9］ 謝啟應,楊天倫.硝酸酯抗心絞痛治療臨床應用進展[J].中華心臟與心律電子雜志,2015,3(1):12-13.

［10］ Papich MG.Diltiazem Hydrochloride[J].Saunders Handbook of Veterinary Drugs,2016:244-246.

［11］ 姚鵬.地爾硫卓聯合曲美他嗪治療不穩定心絞痛臨床觀察[J].中華全科醫學,2012,10(7):1061-1063.

［12］ Bai Y,Liqun HU,Jie WU,et al.Effects of intravenous diltiazemin a rat model of experimental coronary thrombotic microembolism[J].Experimental&Therapeutic Medicine,2013,6(4):873-882.

［13］ Park T,Park JY,Rha SW,et al.Impact of Diltiazem Alone versus Diltiazem with Nitrate on Five-YearClinicalOutcomesin Patientswith SignificantCoronary Artery Spasm[J].Yonsei Medical Journal,2017,58(1):90-98.

［14］ Afzali MM,Fadaie DM,Shahsavarinia K,et al.A comparison of verapamiland digoxin forheartrate controlin atrial fibrillation[J].Advanced Pharmaceutical Bulletin,2012,2(2):201-205.