3-季碳氧化吲哚合成及抗腫瘤活性研究進展

楊 俊，李楠柯，梁光平，丁麗娜，陳東林，聶昌平*，劉雄利，周 英

（ 1．遵義醫(yī)藥高等專科學(xué)校， 貴州 遵義 563006；2．貴州大學(xué) 貴州省中藥民族藥創(chuàng)制工程中心，貴州 貴陽 550025）

0．引言

先導(dǎo)化合物的主動篩選是對天然化合物及人工合成化合物進行生物活性的篩選，對活性較好的物質(zhì)結(jié)構(gòu)進行改造以提高活性及藥代動力學(xué)參數(shù)等。先導(dǎo)化合物通常具有較新穎的化學(xué)結(jié)構(gòu)及良好的理化性質(zhì)。藥物開發(fā)過程中，先導(dǎo)化合物的確定直接影響整個研究開發(fā)過程是否會成功。3-季碳氧化吲哚骨架廣泛地存在于活性化合物中，如trychnofoline[1]、MI-77301[2]、NITD 609[3]、SpirotryprostatinA 及Spirotryprostatin B[4]、Gelsemine[5]、(+)-elacomine[6]，結(jié)構(gòu)如圖1所示。

3-季碳氧化吲哚衍生物具有抗腫瘤、抗瘧疾、抗抑郁、抗菌消炎等廣泛的生物活性，其中抗腫瘤活性尤為突出。因為3-季碳氧化吲哚以其特有的生物活性和空間結(jié)構(gòu)的特殊性，使其具有成為藥物的潛力，引起了廣泛的關(guān)注。如何簡單有效地合成這一類分子的方法具有重要的意義，文中主要綜述了合成3-季碳氧化吲哚的方法及其衍生物的抗腫瘤活性。

1．3-季碳氧化吲哚的主要合成方法

3-季碳氧化吲哚衍生物由于其特殊的生物活性，一直是有機化學(xué)家合成的熱點，合成3-季碳氧化吲哚的方法主要有以下幾種：C-H活化反應(yīng)、Morita-Baylis-Hillman反應(yīng)、Micheal加成反應(yīng)、3+2環(huán)加成、aldol反應(yīng)、mannich反應(yīng)、串聯(lián)反應(yīng)、共軛加成等。

圖1 具有3-季碳氧化吲哚骨架的活性化合物Fig.1 Active compounds with 3-quaternary carbon oxindole skeleton

1．1．通過C-H活化反應(yīng)構(gòu)建3-季碳氧化吲哚骨架

Hartwig和Buchwald等報道了通過C-H活化反應(yīng)構(gòu)建3-季碳氧化吲哚的諸多方法，但是這些反應(yīng)都需要底物有特定的取代基，才可以發(fā)生芳基化或烷基化反應(yīng)得到3-季碳氧化吲哚，不然不會發(fā)生反應(yīng)。所以Yi-Xia Jia等[7]總結(jié)了這類反應(yīng)的不足之處，提出了一種底物適用性較廣的方法，通過Csp2-H和Csp3-H直接偶聯(lián)的C-H活化歷程合成3-季碳氧化吲哚的方法，經(jīng)過反應(yīng)條件優(yōu)化得到，N,N-二甲基甲酰胺為溶劑，氧化劑為CuCl2，tBuONa作堿，溫度為110℃，反應(yīng)5 h，反應(yīng)產(chǎn)率最高達97%。機理及合成路線如圖2所示。

圖2 通過C-H活化反應(yīng)構(gòu)建3-季碳氧化吲哚Fig.2 Construction of 3-quaternary carbon oxindole skeleton by C-H activations

Moody C L等[8]報道了直接用C-H活化形成3-季碳螺環(huán)氧化吲哚，用經(jīng)濟環(huán)保的一水合物醋酸銅(II)(10 mol%)作為催化劑，溶劑為Mesitylene，溫度為170℃，最初在此反應(yīng)條件下原料分解導(dǎo)致產(chǎn)率較低，后來通過泵入空氣后解決這個問題。通過這個方法得到的螺環(huán)氧化吲哚，可再經(jīng)過兩步反應(yīng)衍生得到天然化合物horsfiline，為全合成horsfiline提供了一個方法。反應(yīng)如圖3所示。

圖3 通過C-H活化反應(yīng)構(gòu)建3-季碳氧化吲哚Fig.3 Construction of 3-quaternary carbon oxindole skeleton by C-H activations

1．2．通過Morita-Baylis-Hillman反應(yīng)構(gòu)建3-季碳氧化吲哚

Yun L L等[9]首次報道了靛紅作為親電試劑，親核試劑為丙烯醛，在CH2Cl2為溶劑，β-ICD催化下，發(fā)生不對稱Morita-Baylis-Hillman反應(yīng)，如圖4所示。該反應(yīng)的底物拓展性良好，各種不同取代吲哚醌均能夠與丙烯醛發(fā)生反應(yīng)，收率最高達97%，ee值最高達99%，生成3-羥基季碳氧化吲哚衍生物。靛紅與丙烯酸酯發(fā)生MBH生成的碳酸酯可進一步發(fā)生反應(yīng)，Cui H L等[10]報道了靛紅MBH碳酸酯在路易斯堿催化下，發(fā)生了不對稱烯丙基烷基化反應(yīng)，得到的產(chǎn)物可進一步發(fā)生分子內(nèi)邁克爾反應(yīng)生成螺環(huán)氧化吲哚。

圖4 通過Morita-Baylis-Hillman反應(yīng)構(gòu)建3-季碳氧化吲哚Fig.4 4Construction of 3-quaternary carbon oxindole skeleton by Morita-Baylis-Hillman reactions

1．3．通過Micheal加成反應(yīng)構(gòu)建3-季碳氧化吲哚

許多文獻報道了3-取代氧化吲哚作為親核試劑，與α，β不飽和醛酮發(fā)生Micheal加成反應(yīng)來構(gòu)建3-季碳氧化吲哚。Maruoka課題組[11]于2009年報道了用手性相轉(zhuǎn)移催化劑膦鹽3a催化3-苯基氧化吲哚與α，β不飽和醛酮發(fā)生Micheal加成反應(yīng)，如圖5所示。該反應(yīng)具有收率高（91%～99%），對映體過量值高（90%～99%）等特點，且生成的產(chǎn)物可進一步衍生化，經(jīng)過2～3步反應(yīng)衍生為毒扁豆堿及其類似物的骨架結(jié)構(gòu)。

圖5 通過Micheal加成反應(yīng)構(gòu)建3-季碳氧化吲哚Fig.5 Construction of 3-quaternary carbon ox-indole skeleton by Michael addition reactions

Miao Ding等[12]報道了奎寧丁催化3-芳基氧化吲哚與硝基烯發(fā)生Micheal加成反應(yīng)，如圖6所示，反應(yīng)條件篩選結(jié)果為：催化劑奎寧丁為10 mol%，丙酮為溶劑，0℃下反應(yīng)，該反應(yīng)產(chǎn)率高，非對映選擇性中等到好，且當使用手性奎寧丁硫脲衍生物催化時，對該反應(yīng)具有一定的手性誘導(dǎo)作用。

圖6 通過Micheal加成反應(yīng)構(gòu)建3-季碳氧化吲哚Fig.6 Construction of 3-quaternary carbon oxindole skeleton by Michael addition reactions

1．4．通過3+2環(huán)加成反應(yīng)構(gòu)建3-季碳氧化吲哚

Liu Xiongwei等[13]報道了一種簡單高效的構(gòu)建3-螺環(huán)氧化吲哚的方法，他們使用吲哚醌與1-（3-甲基-4-硝基異惡唑）苯乙烯和氨基酸，在80℃下，乙腈作為溶劑，發(fā)生3+2環(huán)合得到目標化合物，如圖7所示。反應(yīng)首先是吲哚醌與氨基酸形成1,3偶極子然后再對1-（3-甲基-4-硝基異惡唑）苯乙烯的雙鍵進行加成，共使用了脯氨酸，硫代脯氨酸，肌氨酸，共計得到40個3-螺環(huán)氧化吲哚，產(chǎn)率最高達90%，非對映選擇性大于20:1。并采用MTT法對合成的這40個化合物進行體外抗腫瘤活性測試，分別對人前列腺癌細胞（PC-3）、白血病細胞（K562）、肺癌細胞（A549）進行細胞毒實驗，結(jié)果表明，大多數(shù)化合物對人白血病細胞（K562）抑制作用較好，其中化合物4a（IC50=10.7 μM）活性最佳，優(yōu)于陽性對照藥順鉑（IC50=23.2 μM）。

圖7 通過3+2環(huán)加成反應(yīng)構(gòu)建3-季碳氧化吲哚Fig.7 Construction of 3-quaternary carbon oxindole skeleton by 3+2 cycloadditions

Pandi Dhanalakshmid等[14]報道了吲哚醌與4b和脯氨酸發(fā)生3+2環(huán)合反應(yīng)，該反應(yīng)不僅具有良好的化學(xué)選擇性，還具有良好的區(qū)域和立體選擇性，4b中具有兩個雙鍵，分別為雙鍵A和雙鍵B，即使吲哚醌和脯氨酸都是過量的，反應(yīng)幾乎全部發(fā)生在雙鍵A。并提出了機理是吲哚醌首先和脯氨酸發(fā)生反應(yīng)脫水，然后脫二氧化碳生成1,3偶極子，然后再和4b發(fā)生加成反應(yīng)。反應(yīng)如圖8所示。

圖8 通過3+2環(huán)加成反應(yīng)構(gòu)建3-季碳氧化吲哚Fig.8 Construction of 3-quaternary carbon oxindole skeleton by 3+2 cycloadditions

Filatov,A.S等[15]報道了吲哚醌、α-氨基酸、環(huán)丙烯在甲醇為溶劑，回流4 h后，一鍋法得到3-螺環(huán)氧化吲哚，該方法可得到具有環(huán)丙烷并環(huán)結(jié)構(gòu)的3-螺環(huán)氧化吲哚，產(chǎn)率較好，具有較好的對應(yīng)選擇性。反應(yīng)機理：首先是吲哚醌和α-氨基酸形成亞胺后，再和取代環(huán)丙烯加成，隨后進行了體外的抗腫瘤活性測定，結(jié)果表示，該類化合物具有一定的抗腫瘤活性。反應(yīng)圖9所示。

圖9 通過3+2環(huán)加成反應(yīng)構(gòu)建3-季碳氧化吲哚Fig.9 Construction of 3-quaternary carbon oxindole skeleton by 3+2 cycloadditions

1．5．通過mannich反應(yīng)構(gòu)建3-季碳氧化吲哚

2008年，Xu Tian課題組[16]首次報道了3-取代的氧化吲哚的不對稱mannich反應(yīng)，填補了通過mannich反應(yīng)構(gòu)建3位具有手性碳原子氧化吲哚的空白，使用3-取代氧化吲哚和N-Boc亞胺在雙功能硫脲催化劑6a的催化下，通過不對稱mannich反應(yīng)構(gòu)建3-季碳氧化吲哚，這個反應(yīng)具有很高的立體選擇性，且收率高，這個反應(yīng)得到的3-季碳氧化吲哚具有兩個手性中心，ee值高達95%。反應(yīng)如圖10所示。

圖10 通過mannich反應(yīng)構(gòu)建3-季碳氧化吲哚Fig.10 Construction of 3-quaternary carbon oxindole skeleton by mannich reactions

Liu Xiong-Li等[17]報道了綠色環(huán)保的合成3-季碳氧化吲哚的方法，特點是以水作為溶劑。3-取代氧化吲哚和甲醛水溶液和胺發(fā)生mannich反應(yīng)，該反應(yīng)在水中進行，SDS作為添加劑，反應(yīng)如圖11所示。在反應(yīng)條件篩選中發(fā)現(xiàn)當使用多聚甲醛時，產(chǎn)率較低，使用福爾馬林水溶液后，產(chǎn)率提高。有趣的是，在擴寬底物范圍時發(fā)現(xiàn)，羥甲基化和mannich反應(yīng)競爭，當使用開鏈二級胺時，發(fā)生mannich反應(yīng)，當二級胺取代基團空間位阻較大或者是一級胺時，反應(yīng)主要進行羥甲基化。

圖11 通過mannich反應(yīng)構(gòu)建3-季碳氧化吲哚Fig.11 Construction of 3-quaternary carbon oxindole skeleton by Mannich reactions

1．6．通過aldol反應(yīng)構(gòu)建3-季碳氧化吲哚

自從脯氨酸被報道催化分子間直接羥醛反應(yīng)以來，很多脯氨酸及其衍生物被應(yīng)用到催化吲哚醌與丙酮等的不對稱aldol反應(yīng)。脯氨酸的衍生物主要是對羧基還原醇，接著可成醚，或者與胺發(fā)生酰化反應(yīng)成酰胺等。2005年，Gianluigi Luppi等[18]報道了吲哚醌與丙酮在脯氨酸衍生物6b催化下發(fā)生aldol反應(yīng)，因為脯氨酸衍生物溶解性不好，常需使用D MSO，DMF等大極性溶劑來增加溶解能力，且反應(yīng)后處理不容易除去，但是當使用丙酮為溶劑時，丙酮既可作為溶劑又作為反應(yīng)物，解決了這個問題。反應(yīng)雖然產(chǎn)率非常高，幾乎定量反應(yīng)，但是對應(yīng)選擇性不是非常理想。反應(yīng)如圖12所示。

圖12 通過aldol反應(yīng)構(gòu)建3-季碳氧化吲哚Fig.12 Construction of 3-quaternary carbon oxindole skeleton by aldol reactions

Chen Jia Rong等[19]合成了一類脯氨酸衍生物，催化吲哚醌與丙酮發(fā)生不對aldol反應(yīng)，其中雙功能催化的脯氨酸衍生物6c，催化該反應(yīng)具有收率高，對映體過量值高的特點，反應(yīng)如圖13所示。在該反應(yīng)條件下，不同取代基的吲哚醌均反應(yīng)良好，產(chǎn)率很高（90%～99%），ee值77%～90%。但是當丙酮更換為2-丁酮時，反應(yīng)會在兩個位點，雖然總產(chǎn)率依然很高，但是目標化合物對映體過量值有所下降。

圖13 通過aldol反應(yīng)構(gòu)建3-季碳氧化吲哚Fig.13 Construction of 3-quaternary carbon oxindole skeleton by aldol reactions

除了脯氨酸及其衍生物能夠催化吲哚醌和酮的不對稱aldol反應(yīng)，一級胺和金雞納堿衍生物也能夠催化該反應(yīng)。Guo Qunsheng等[20]報道了金雞納堿的一級胺衍生物6d催化吲哚醌與乙醛發(fā)生不對稱aldol反應(yīng)，然后再硼氫化鈉還原醛基，得到β-二醇氧化吲哚，該反應(yīng)收率高，ee值最高達93%，當催化酮類化合物時，收率變化不大，ee值下降。反應(yīng)如圖14所示。

圖14 通過aldol反應(yīng)構(gòu)建3-季碳氧化吲哚Fig.14 Construction of 3-quaternary carbon oxindole skeleton by aldol reactions

1．7．通過串聯(lián)反應(yīng)構(gòu)建3-季碳氧化吲哚

天然產(chǎn)物的合成過程中，官能團保護、脫保護策略、中間產(chǎn)物分離提純等問題一直困擾著研究者，而串聯(lián)反應(yīng)可克服以上諸多難題，串聯(lián)反應(yīng)具有無需分離反應(yīng)中間體、產(chǎn)率高、選擇性高、原子經(jīng)濟性等優(yōu)點，新穎高效的串聯(lián)反應(yīng)在構(gòu)建復(fù)雜螺環(huán)分子中起到了非常重要的作用，已被廣泛地應(yīng)用于有機合成研究中。Klaus Albertshofer等[21]報道了3-取代氧化吲哚與硝基烯在金雞納堿衍生物7a的催化下，發(fā)生不對稱Michael-Henry串聯(lián)反應(yīng)，得到具有四個連續(xù)手性中心的螺環(huán)氧化吲哚。該反應(yīng)收率高、非對映選擇性好、ee值高。但是當氧化吲哚的苯環(huán)為吸電子基團取代時，產(chǎn)率和選擇性稍有下降。通過3-取代氧化吲哚與硝基烯的Michael-Henry串聯(lián)反應(yīng)成功地構(gòu)建了對人皮膚癌細胞有一定的活性的Cit rinadin B和Cyclopiamine B的結(jié)構(gòu)骨架。反應(yīng)如圖15所示。

Artur Noole等[22]報道了3-烯基氧化吲哚與硝基酮在手性硫脲催化劑7b作用下，發(fā)生Michael-Aldol反應(yīng)生成具有連續(xù)四個手性中心的螺環(huán)氧化吲哚化合物，經(jīng)過反應(yīng)條件篩選，當3-烯基氧化吲哚為1e q，硝基酮為2 eq，10 mol%7b，在二氯甲烷為溶劑，室溫反應(yīng)，該反應(yīng)具有收率較高、dr值高、ee值高等特點，但是當硝基酮上取代基不同時，產(chǎn)率下降，ee值不變。該反應(yīng)同樣構(gòu)建了活性分子Cyclopiamin e B的骨架結(jié)構(gòu)，為這類化合物的合成奠定基礎(chǔ)。反應(yīng)如圖16所示。

圖15 通過串聯(lián)反應(yīng)構(gòu)建3-季碳氧化吲哚Fig.15 Construction of 3-quaternary carbon oxindole skeleton by tandem reactions

圖16 通過串聯(lián)反應(yīng)構(gòu)建3-季碳氧化吲哚Fig.16 Construction of 3-quaternary carbon oxindole skeleton by tandem reactions

2．3-季碳氧化吲哚衍生物的抗腫瘤活性

3-季碳氧化吲哚衍生物是一類常見且重要的生物堿，3-季碳氧化吲哚骨架廣泛地存在于天然活性化合物中，正是由于其特殊的骨架結(jié)構(gòu)，決定了它具有廣泛的生物活性，其中最為突出的是抗腫瘤活性，現(xiàn)在已被人們普遍關(guān)注，吸引了大量科研工作者，經(jīng)過大量的研究，現(xiàn)在已經(jīng)得到很多的先導(dǎo)化合物和一些臨床藥物。抗腫瘤藥物主要通過以下幾個生化機制來發(fā)揮其作用及功效：直接影響DNA的結(jié)構(gòu)與功能；干擾核酸的生物合成；直接嵌入DNA干擾轉(zhuǎn)錄過程；干擾蛋白質(zhì)的合成與功能；影響體內(nèi)激素平衡；特異性酶及受體的抑制或阻斷；誘導(dǎo)細胞分化[23]。

具有3-季碳氧化吲哚骨架的活性化合物如圖17所示。SpirotryprostatinsA、B均是從肉湯發(fā)酵液里的曲霉素真菌里提取出來的，被發(fā)現(xiàn)是潛在的治療癌癥的藥物[4]；美國密西根大學(xué)王少萌課題組基于受體結(jié)構(gòu)的設(shè)計和具有抗腫瘤活性SpirotryprostatinsA的特殊結(jié)構(gòu)的啟示，設(shè)計出一類新型的p53-MDM2結(jié)合抑制劑A-1，該抑制劑具有較好的p53-MDM2結(jié)合抑制活性[24]，隨后該課題組報道了MI-63具有p53-MDM2更好的結(jié)合抑制活性，在野生型p53的癌細胞里可以高效地與MDM2結(jié)合從而釋放功能性的p53，激活了p53的功能，并可抑制腫瘤細胞的生長。而在p53缺失或敲除的癌細胞里，MI-63效果不顯著，這個結(jié)果表明了MI-63對含野生型p53癌細胞具有高度選擇性[25]。但是，MI-63的缺點是PK性質(zhì)不理想，生物利用度不高，針對這些缺點，進行改造得到MI-147，且口服利用度也得到改善，并在SJSA-1異種移植模型，通過口服給藥顯著抑制了腫瘤的生長[26]。經(jīng)過幾年的努力，最終發(fā)現(xiàn)MI-73301，專利轉(zhuǎn)讓給賽諾菲公司，現(xiàn)在正在臨床一期實驗中[27-29]。Strychnofoline為包含有C3位季碳分子的雙吲哚結(jié)構(gòu)，可抑制許多細胞的有絲分裂，如在細胞mouse melanomaB16/Ehrich和Hepatom HW165中的有效抑制有絲分裂，對于黑色素瘤以及Ehrlich腫瘤細胞具有有效活性[1]；化合物S1是孕酮受體的拮抗劑，在治療不孕、子宮肌瘤、子宮內(nèi)膜異位以及荷爾蒙引起的癌癥方面有比較好的藥效[30]；Gelsebanine是從 Gelsemium Elegans（俗稱“斷腸草”）植物中分離出來的一種成分，具有抗腫瘤細胞活性[5]。A-2是Wang Shengzheng等[23]人發(fā)現(xiàn)的新型p53-MDM2結(jié)合抑制劑，具有較好的體外抗腫瘤活性，對A549、HCT116、MDA-MB-231這三個細胞株的IC50分別為1.67 μM、1.57 μM、3.55 μM，表現(xiàn)出與陽性對照藥nutlin-3相當?shù)囊种苹钚裕换衔顰-3是四川大學(xué)Zhang Li dan等[31]合成的新型螺環(huán)氧化吲哚衍生物，該化合物對A2870S和A2870T這兩組腫瘤細胞具有較好的抑制作用；化合物A-4不僅具有非常好的體外抗腫瘤活性，對PLK-4腫瘤細胞的IC50為0.94 nM，還具有良好的體內(nèi)抗腫瘤活性，對MDA-MB-468的裸鼠移植瘤具有96%的抑制率[32]；A-5是一種具有良好腫瘤抑制活性的化合物，分別對MCF-7、PC-3、SKOV-3、U87、SMMC-7721、SY5Y、A875腫瘤細胞株具有較好的抑制活性，機制研究表明化合物是pim-1激酶抑制劑（IC50=5μM）[33]。

圖17 具有3-季碳氧化吲哚骨架的活性化合物Fig.17 Active compounds with 3-quaternary carbon oxindole skeleton

3．結(jié)論及展望

3-季碳氧化吲哚類化合物自從被研究者們關(guān)注以來，大量的活性化合物被發(fā)現(xiàn)和合成，并有不少活性化合物正在進行藥物臨床前實驗和藥物臨床實驗，極有希望被開發(fā)成新藥。所以發(fā)現(xiàn)3-季碳氧化吲哚類化合物的合成方法，不僅增加了新的3-季碳氧化吲哚骨架類型，還為全合成這類化合物提供了新的方法和思路；深度的篩選和發(fā)掘3-季碳氧化吲哚類化合物的生物活性，對新藥的發(fā)現(xiàn)仍具有重要的意義。

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