奧曲肽聯(lián)合益生菌治療急性胰腺炎51例及對血管生成素2的影響

翁德民，許志育

（1.海南省樂東黎族自治縣人民醫(yī)院，海南 樂東 572500； 2.海南省人民醫(yī)院，海南 海口 570311）

急性胰腺炎為臨床常見危重癥，發(fā)病急驟，并發(fā)癥多，死亡率高，繼發(fā)全身炎性反應(yīng)是其預(yù)后不良的重要因素[1]。奧曲肽是人工合成的八肽環(huán)狀生長抑素類似物，不僅能抑制胰腺外分泌腺的分泌作用，還可阻礙炎性遞質(zhì)釋放和細(xì)胞因子生成，改善腸道菌群，促進(jìn)腸道功能恢復(fù)，是急性胰腺炎的常規(guī)治療藥物[2]。雙歧桿菌三聯(lián)活菌膠囊（培菲康）是臨床常用的腸道益生菌類藥物，可促進(jìn)急性胰腺炎患者腸道功能的早期恢復(fù)，降低腸道感染的風(fēng)險[3]。血管生成素（Ang）是選擇性作用于血管內(nèi)皮細(xì)胞的分泌型血管生長因子，其亞型血管生成素2（Ang－2）在早期預(yù)測急性胰腺炎的嚴(yán)重程度、器官功能衰竭及預(yù)后評估等方面具有重要價值[4]。本研究中采用奧曲肽聯(lián)合培菲康治療急性胰腺炎，并觀察治療后患者Ang－2水平的變化。現(xiàn)報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

納入標(biāo)準(zhǔn)：符合中華醫(yī)學(xué)會有關(guān)急性胰腺炎的診斷標(biāo)準(zhǔn)[5]；發(fā)病時間未超過48 h；年齡 18～70歲；對研究知情同意，本研究經(jīng)醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會批準(zhǔn)。

排除標(biāo)準(zhǔn)：入院前已行相關(guān)治療；合并急性膽管結(jié)石或繼發(fā)化膿性膽管炎；妊娠及哺乳期；合并惡性腫瘤；對本研究相關(guān)藥物過敏。

病例選擇與分組：選擇醫(yī)院2016年10月至2017年7月收治的急性胰腺炎患者102例，按隨機(jī)數(shù)字表法分為對照組和觀察組，各51例。兩組患者一般資料比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05），具有可比性。詳見表1。

表1 兩組患者一般資料比較（n＝51）

1.2 治療方法

為規(guī)范合理用藥，受試患者藥物治療方案均由臨床醫(yī)師和臨床藥師共同制訂。患者均予以生命體征監(jiān)測，禁食，胃腸減壓，補(bǔ)液，糾正水、電解質(zhì)及酸堿平衡紊亂，抑酸，抑酶，抗感染等對癥治療。給予合并器官功能不全患者以呼吸機(jī)、血液凈化等高級生命支持治療。對于胃腸功能恢復(fù)良好者，早期經(jīng)鼻腸管予以腸內(nèi)營養(yǎng)。對照組患者在此基礎(chǔ)上加用醋酸奧曲肽注射液（瑞士諾華公司，進(jìn)口藥品注冊證號H20090948，規(guī)格為每支1 mL∶0.1 mg）0.6 mg/d ，加入 0.9% 氯化鈉注射液 500 mL中，以25 μg/h的速率經(jīng)微量靜脈泵持續(xù)靜脈泵注，每天1次，持續(xù)1周。觀察組患者在對照組治療基礎(chǔ)上聯(lián)用雙歧桿菌三聯(lián)活菌膠囊（商品名培菲康，上海信誼藥廠有限公司，國藥準(zhǔn)字S10950032，規(guī)格為每粒210 mg）420 mg/次，胃管內(nèi)給藥或口服，每日3次，療程至胃腸功能恢復(fù)、相關(guān)生化指標(biāo)好轉(zhuǎn)為止。

1.3 觀察指標(biāo)

入院時及治療結(jié)束后1周均行腹部增強(qiáng)CT檢查，結(jié)合檢查結(jié)果進(jìn)行Balthazar分級：A級，胰腺組織正常，無水腫及壞死現(xiàn)象；B級，胰腺局部或彌漫性水腫；C級，在B級基礎(chǔ)上，胰腺周圍有炎性滲出；D級，除胰腺病變外，胰腺周圍出現(xiàn)單個積液影；E級，胰腺及胰腺周圍出現(xiàn)至少2個積液區(qū)。在此基礎(chǔ)上進(jìn)行 CT嚴(yán)重度指數(shù)評分（CTSI）：Balthazar分級為D級、E級，分別記1分和2分；胰腺壞死范圍分為無，＜33%，33% ～50%，＞50% ，分別記 0，2，4，6分；2 種積分相加即為CTSI，分值范圍為1～8分，分值越大，提示胰腺病變程度越嚴(yán)重。

表2 胃腸道功能障礙評分表(分)

結(jié)合胃腸道功能障礙評分表（詳見表2），于入院時及治療7 d后對患者胃腸功能障礙進(jìn)行分級。其中胃潴留定義為24 h胃管引流液量大于200 mL，腹瀉定義為每日排便次數(shù)超過3次或每次大便量大于300 mL。

分別于入院后第1，7日晨抽取患者動脈血，進(jìn)行血乳酸檢測（采用雅培床旁血氣分析儀及配套專用試紙）；同時抽取患者外周靜脈血，采用酶聯(lián)免疫吸附法（ELISA）分別檢測Ang－2（試劑盒由美國 Abcam公司提供），另采用免疫比濁法分別檢測C反應(yīng)蛋白（CRP）水平。

1.4 統(tǒng)計學(xué)處理

2 結(jié)果

結(jié)果見表3和表4。

3 討論

急性胰腺炎現(xiàn)階段的治療方法主要包括禁食，胃腸減壓，止痛，補(bǔ)充水、電解質(zhì)，糾正酸堿平衡失調(diào)，預(yù)防和控制感染，抑制胃液和胰液的分泌[6]。奧曲肽是目前廣泛應(yīng)用于治療急性胰腺炎的一線藥物，具有雙向免疫調(diào)節(jié)功能，既能抑制促炎因子的分泌，又能抑制抗炎因子的活性。奧曲肽可有效減少胰液分泌，松弛Oddis括約肌，并改善胰腺微循環(huán)，故早期應(yīng)用奧曲肽對降低患者體內(nèi)炎性反應(yīng)及預(yù)防相關(guān)并發(fā)癥效果明顯[7]。在急性胰腺炎患者發(fā)病過程中，腸道黏膜正常細(xì)胞結(jié)構(gòu)和細(xì)胞間連接及絨毛高度有明顯破壞，從而使得腸黏膜機(jī)械屏障受損，這可能會導(dǎo)致腸道內(nèi)機(jī)會致病菌及其分泌的內(nèi)毒素的不正常遷移誘發(fā)腸道及腹腔感染[8]。培菲康為雙歧桿菌、嗜酸乳桿菌、腸球菌的混合物，為臨床常用腸道益生菌制劑。益生菌等微生態(tài)制劑對急性胰腺炎腸道功能的早期恢復(fù)和降低腸道來源感染有重要意義[9]。急性胰腺炎發(fā)病時，體內(nèi)免疫環(huán)境等內(nèi)環(huán)境發(fā)生嚴(yán)重紊亂，導(dǎo)致腸道菌群失調(diào)明顯，益生菌比例顯著下降，致病菌比例上升。加用益生菌制劑后可提供腸道正常菌，從而加強(qiáng)腸道自身的屏障功能，提高腸黏膜免疫系統(tǒng)功能，并通過競爭機(jī)制降低腸道內(nèi)致病菌及其分泌內(nèi)毒素的含量，對促進(jìn)人體腸道消化吸收和改善腸道微環(huán)境具有顯著效果。本研究中，與單用奧曲肽患者相比，聯(lián)合益生菌治療后，患者的CT影像學(xué)指標(biāo)及胃腸道功能等指標(biāo)均有顯著改善，且在Ang－2及CRP等炎癥指標(biāo)改善方面也表現(xiàn)出明顯優(yōu)勢。

表3 兩組患者CTSI評分及胃腸道功能障礙評分比較（±s，分，n＝51）

表3 兩組患者CTSI評分及胃腸道功能障礙評分比較（±s，分，n＝51）

組別CTSI評分胃腸功能障礙評分P值治療后3.28 ± 1.09 2.17 ± 0.73 2.482 0.028治療前5.31 ± 1.12 5.16 ± 1.87 0.638 0.227 t值t值P值對照組觀察組t值P值2.643 3.831 0.026 0.017治療前9.76 ± 3.42 10.16 ± 2.35 0.636 2.251治療后4.82 ± 1.15 3.63 ± 2.11 2.936 0.011 2.831 2.832 0.022 0.025

表4 兩組患者Ang－2及CRP水平比較（±s，n＝51）

表4 兩組患者Ang－2及CRP水平比較（±s，n＝51）

CRP（mg /L）組別Ang－2（pg/mL）P值治療7 d 1 285.41 ± 109.27 969.82 ± 88.93 1.592 0.041治療1 d 1 733.29 ± 113.25 1 784.93 ± 178.29 0.228 0.871 t值t值P值對照組觀察組t值P值2.027 3.194 0.038 0.011治療1 d 103.28 ± 19.82 110.04 ± 11.49 0.291 0.668治療7 d 43.27 ± 8.19 39.28 ± 9.74 1.129 0.057 1.882 2.543 0.041 0.029

Ang為選擇性作用于血管內(nèi)皮的分泌型血管生長因子，包括 Ang－1，Ang－2，Ang－3，Ang－4這 4種亞型。Ang－1及Ang－2與機(jī)體的炎性反應(yīng)及免疫功能密切相關(guān)[10]。Ang－2由內(nèi)皮細(xì)胞在損傷后活化釋放，釋放后的Ang－2可與酪氨酸激酶受體2相結(jié)合并導(dǎo)致血管內(nèi)皮的分解。隨著血管內(nèi)皮細(xì)胞結(jié)構(gòu)的破損，血管通透性增高，同時進(jìn)一步誘導(dǎo)血管退化，促使內(nèi)皮細(xì)胞釋放更多血管生成因子和促炎細(xì)胞因子，從而造成惡性循環(huán)[11]。目前，這一過程被認(rèn)為是高危患者死亡的重要原因[12]。在急性胰腺炎患者中同樣也發(fā)現(xiàn)Ang－2呈高水平表達(dá)，其升高水平與患者的預(yù)后呈顯著負(fù)相關(guān)。Ang－2對急性胰腺炎的預(yù)后具有重要的預(yù)測價值，且優(yōu)于APACHEⅡ、Imrie評分及相關(guān)炎癥指標(biāo)。本研究中，觀察組患者Ang－2水平在治療后顯著下降且優(yōu)于對照組，與同時期患者CT影像學(xué)及癥狀等指標(biāo)相比具有一致性，而同時期CRP指標(biāo)的變化則未見此差異，表明Ang－2作為炎癥指標(biāo)在判斷急性胰腺炎患者預(yù)后方面優(yōu)于CRP等相關(guān)指標(biāo)。

按隨機(jī)方式將實驗大鼠分成6組，即假手術(shù)組、模型組、陽性對照組（復(fù)方丹參滴丸）、苦心丸高、中、低劑量各1組，每組中均包含5只雌大鼠、5只雄大鼠。

綜上所述，奧曲肽聯(lián)合益生菌可顯著改善急性胰腺炎患者影像學(xué)指標(biāo)，并促進(jìn)胃腸道功能恢復(fù)，同時能顯著降低Ang－2，CRP等指標(biāo)水平。但本研究受樣本量不足等客觀因素限制，可能存在數(shù)據(jù)偏倚，相關(guān)藥物的長期影響及具體機(jī)制尚需進(jìn)一步研究。

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