附子與半夏同方配伍調(diào)查與臨床分析*

周敏華，吳曉玲，王志高

（廣東省中西醫(yī)結(jié)合醫(yī)院，廣東 佛山 528200）

最早記錄附子、半夏相反的本草著作是金元時(shí)期張?jiān)氐摹墩渲槟摇罚赋觥按躅^，辛，純陽，去寒濕風(fēng)痹、血痹，行經(jīng)。與半夏、瓜蔞相反，與附子同”[1]。因此，歷版《中國藥典》均在川烏、制川烏、草烏、制草烏與附子項(xiàng)下指明附子不宜與半夏同用。不宜違反“十八反”“十九畏”的用藥原則一直是中藥飲片處方點(diǎn)評(píng)的重點(diǎn)，但隨著臨床經(jīng)驗(yàn)的積累，現(xiàn)代分析技術(shù)的進(jìn)步，以及研究的不斷深入，人們已逐漸對(duì)兩藥不宜配伍的觀點(diǎn)產(chǎn)生了質(zhì)疑。查閱文獻(xiàn)發(fā)現(xiàn)，兩藥同方研究在以往的文獻(xiàn)報(bào)道中較多，但近年來更新調(diào)查的較少。為此，本研究中對(duì)某院同方使用附子、半夏的醫(yī)囑配伍的規(guī)律及其安全性進(jìn)行回顧性調(diào)查，以期找出兩藥安全、有效配伍的方法，現(xiàn)報(bào)道如下。

1 資料與方法

回顧性抽查某院2016年6月至2017年6月的住院醫(yī)囑，有醫(yī)師已給予雙簽名的附子、半夏同時(shí)配伍的方劑146例次，分別記錄附子、半夏不同藥對(duì)的使用劑量，用藥療程，附子的特殊煎煮方法，用藥期間發(fā)生的不良反應(yīng)，治療的疾病分類和中醫(yī)辨證類型，以及常用處方配伍情況等。

2 結(jié)果

2.1 同方應(yīng)用情況

應(yīng)用數(shù)量排前3位的中醫(yī)證型分別是脾虛證、痰濁證、脾腎虧虛證，針對(duì)的疾病歸屬排前3位的分別是腫瘤、內(nèi)分泌系統(tǒng)疾病和消化系統(tǒng)疾病。詳見表1。

表1 附子半夏同方應(yīng)用治療疾病情況

2.2 不同藥對(duì)使用劑量

附子與半夏最常用的配伍比例是1∶1（64.38%），其中以附子10 g－半夏10 g居多（51.37%），此配伍臨床應(yīng)用排前3位的疾病種類分別是腫瘤、內(nèi)分泌系統(tǒng)疾病和呼吸系統(tǒng)疾病，應(yīng)用的中醫(yī)證型排前3位的分別是痰濁證、腎元虧虛證、脾腎虧虛證。詳見圖1。

2.3 不同藥對(duì)使用療程

各藥對(duì)平均使用療程是4 d，其中以附子15 g－半夏20 g的平均使用療程（9 d）最長，附子5 g－半夏10 g和附子30 g－半夏15 g的使用療程（3 d）最短。詳見圖2。

2.4 特殊煎煮方法的使用及不良反應(yīng)

由表2可見，注明附子先煎的方劑占58.22%，其中以最常用的配伍（附子10 g－半夏10 g）方劑附子先煎率最低（41.33%），主要應(yīng)用于腫瘤相關(guān)疾病。用藥期間出現(xiàn)明顯不良反應(yīng)4例（2.74%），主要表現(xiàn)為消化系統(tǒng)不適癥狀，無嚴(yán)重不良事件發(fā)生。其中，出現(xiàn)1例胃脘痛的患者附子未先煎；1例胃納差伴心悸的患者使用制川烏5 g，未先煎；出現(xiàn)1例胸悶、1例便秘的患者使用附子有注明先煎30 min。

圖1 不同藥對(duì)和使用劑量的分布

圖2 不同藥對(duì)使用療程

表2 附子半夏同方應(yīng)用時(shí)附子先煎情況統(tǒng)計(jì)

2.5 處方常用配伍品種類型

常用配伍的中藥飲片有甘草、炙甘草、干姜、生姜、炮姜等，本研究中占比排前3位的分別是干姜10 g（38.36% ），炙甘草 15 g（17.81% ），干姜 15 g（8.22% ），其他配伍還有甘草 5 g（4.79% ）或 10 g（7.53% ），炙甘草 5 g（4.79% ）或 15 g（6.16% ），干姜 5 g（2.74% ）或10 g（7.53% ），炮姜 15 g（1.37% ）。詳見表 3。

表3 附子半夏配伍品種類型

3 討論

3.1 兩藥配伍相關(guān)研究

附子與半夏配伍由來已久，最早見于《金匱要略》“腹?jié)M寒疝宿食病脈證并治”篇[2]，書中小青龍湯加減、竹葉湯方加減中均有記載。其后，附子半夏配伍見于歷代醫(yī)家的醫(yī)案記載，如唐代孫思邈《千金要方》中大五飲丸、附子五積散、半夏湯；宋代《太平惠民和劑局方》中十四味建中湯，明代陶節(jié)庵《傷寒六書》中回陽救急湯；劉完素《河間六書》中大白勞丸等[3]。最早提出附子與半夏不宜配伍的是《珍珠囊》，但該書久已散佚。直至清代張璐在《本經(jīng)逢原》中才有關(guān)于附子反半夏的記載，但其在《張氏醫(yī)通》中附子散的記載，亦是附子與半夏同用，自相矛盾。

現(xiàn)代研究中關(guān)于附子和半夏的配伍亦是眾說紛紜。姜春華等多位老中醫(yī)曾鄭重駁斥過附子與半夏相反的說法[4]，李筠等[5]用附子與半夏配伍均成功治療了相應(yīng)的病癥。眾多醫(yī)者對(duì)附子與半夏配伍的青睞建立在堅(jiān)實(shí)的中醫(yī)理論基礎(chǔ)之上。根據(jù)中醫(yī)理論，附子走而不守，通行十二經(jīng)脈，具峻補(bǔ)下焦元陽、驅(qū)逐在里寒濕之功；半夏豁痰逐飲，消痞散結(jié)，降濁止嘔，降氣平喘，具溫化痰飲水邪之效。兩者配伍，辛開燥降，相輔相成，散臟腑經(jīng)絡(luò)、肌表上下的痰飲停滯，使陰寒得散，脾腎得溫，水濕得化，痰飲得消，則陽虛痰濁痞嘔諸癥自除[6]。但歷版《中國藥典》卻明確指出附子與半夏不宜同用[7－8]。

3.2 合理配伍建議

3.2.1 做好知情告知或超藥典用藥備案

據(jù)報(bào)道，臨床有服用半夏、附子合煎液后出現(xiàn)惡心嘔吐、胸悶憋氣等烏頭堿中毒的不良反應(yīng)[9]，但發(fā)生率僅2.74%，且主要表現(xiàn)為輕微的消化系統(tǒng)不適。根據(jù)文獻(xiàn)報(bào)道和臨床調(diào)查，附子與半夏配伍使用具有一定的理論依據(jù)與臨床實(shí)踐基礎(chǔ)，并非絕對(duì)禁忌。但畢竟與國家藥典沖突，缺乏法律保護(hù)，若使用不當(dāng)，可能存在安全隱患。因此，在保證用藥安全、有效的同時(shí)，建議用藥前讓患者簽署“知情同意書”，且開方時(shí)采用雙簽名；亦或可參照廣東省藥學(xué)會(huì)2014年發(fā)布的《醫(yī)療機(jī)構(gòu)超藥品說明書用藥管理專家共識(shí)》，在確有循證醫(yī)學(xué)證據(jù)基礎(chǔ)的情況下，可針對(duì)某些特定證型使用該配伍，并做好超藥典用藥備案。

3.2.2 辨證施治用藥

中醫(yī)臨床主張“有故無殞”，即辨證屬“陽虛兼寒濕、痰阻”的中醫(yī)病機(jī)，用藥時(shí)可適當(dāng)配伍半夏、附子。有學(xué)者證實(shí)，臨床辨證應(yīng)用附子與半夏配伍治療寒痰凝聚病證療效好，且未發(fā)現(xiàn)毒性反應(yīng)[10]。梁超教授使用附子與半夏合用治療陽虛寒重導(dǎo)致的慢性功能性胃腸疾病，發(fā)現(xiàn)兩者配伍使用可加強(qiáng)宣暢氣機(jī)、溫陽助運(yùn)的功效[11]。附子與半夏合用能益氣溫陽，扶正祛邪，溫化痰飲。又如附子、法半夏等組成的中成藥尿毒清膠囊能改善慢性腎功能不全者的腎功能[12]。賈嘉明等[13]搜集整理了《中醫(yī)方劑大辭典》中半夏與附子治療肺部疾病的方劑發(fā)現(xiàn)，兩者配伍可用于治療以感冒、咳嗽、痰飲、哮喘為主的肺部疾病。另外，從本研究中對(duì)附子與半夏同方應(yīng)用的證型調(diào)查結(jié)果也證實(shí)，此類配伍主要應(yīng)用于脾腎陽虛、陰寒內(nèi)盛、痰濕不化或水飲停滯者，雖因患者用藥及病情復(fù)雜而未能從臨床療效上進(jìn)一步論證此用藥合理性，但從安全性調(diào)查結(jié)果亦表明，同方應(yīng)用的患者并未出現(xiàn)明顯的或嚴(yán)重的不良反應(yīng)，安全性良好。

3.2.3 同方配伍減毒建議

關(guān)于附子與半夏的配伍比例，范春光等[14]以離體蛙心和小鼠心電圖為研究對(duì)象，發(fā)現(xiàn)按1∶1比例混合，其煎液對(duì)離體蛙心的心臟收縮與心率均無明顯影響，從小鼠心電圖結(jié)果看，混合煎煮液的毒性低于附子單煎劑。本研究結(jié)果也顯示，附子與半夏最常用的配伍比例是1∶1，而患者服藥期間不良反應(yīng)發(fā)生率僅2.74%，且均為一般不良反應(yīng)，無嚴(yán)重不良事件發(fā)生，甚至在附子45 g－半夏45 g大劑量配伍中也無不良事件發(fā)生，表明1∶1是較安全的比例。

此外，現(xiàn)代醫(yī)學(xué)研究表明，生物堿是附子與半夏的重要組成成分，其中的雙酯型生物堿是藥理作用最劇烈的有效成分，同時(shí)也是毒性成分。烏頭與生半夏配伍會(huì)抑制細(xì)胞色素氧化酶P450中CYP1A2亞型和CYP3A1/2亞型的活性，影響藥物的代謝，增加藥物的毒性[15]。周思思等[16]采用超高效液相色譜－飛行時(shí)間質(zhì)譜（UPLC/Q－TOF－MS）分析了附子與半夏配伍后生物堿類成分的含量變化，發(fā)現(xiàn)兩者合煎，雙酯型二萜生物堿的含量明顯增高，而單酯型二萜生物堿的含量明顯降低，藥物的毒性增加。李玲等[17]研究了姜半夏與附子的配伍后發(fā)現(xiàn)，兩者配伍對(duì)小鼠的毒性并未提高。其他研究也表明，炮制過的半夏與附子配伍，藥物毒性更小，安全性更高[18]。本研究結(jié)果顯示，附子選用品種，除5例使用淡附片，2例使用制川烏外，其余均使用附子（黑順片）；半夏選用品種中129例使用法半夏（旱半夏），17例使用姜半夏。且在2例使用制川烏的配伍中，使用制川烏15 g－姜半夏20 g無不良反應(yīng)，而使用制川烏5 g－法半夏10 g卻出現(xiàn)了胃納差的不良反應(yīng)。另外，即使附子（黑順片）45 g在未先煎的情況下與姜半夏45 g配伍時(shí)也無不良反應(yīng)出現(xiàn)，進(jìn)一步提示附子與半夏同方配伍必須使用炮制品，且附子以附子（黑順片），半夏以姜半夏同方配伍安全性更高。

另據(jù)報(bào)道，附子分別與甘草或干姜配伍后可減少毒性[19]。究其原因，甘草所含甘草酸及甘草次酸可與烏頭類生物堿結(jié)合，延緩或減少毒性物質(zhì)的吸收，而甘草黃酮在體內(nèi)也可發(fā)揮拮抗烏頭堿所致心律失常作用[20]。張宇等[21]認(rèn)為，附子與炙甘草同煎較附子單煎其烏頭類生物堿的溶出率降低28.68%，而與生甘草同煎其溶出率降低81.18%。另據(jù)徐姍 等[22]報(bào)道，干姜中有些成分可能通過減少烏頭堿等有毒物質(zhì)的煎出量而減小附子的毒性，有些可能是具有吸收后在體內(nèi)發(fā)揮拮抗附子所含有毒生物堿毒性作用。從本調(diào)查結(jié)果來看，上述報(bào)道有一定科學(xué)性，配伍甘草或姜的不同炮制品占82.88%，2種均配伍的占31.51%，其中配伍干姜的占55.48%，配伍炙甘草的占36.99%。另外，干姜與炙甘草的用藥劑量與附子和半夏的使用劑量呈正相關(guān)，一般常用劑量是10 g或15 g，其中與附子的劑量比以1∶1居多，這一特點(diǎn)與鄧宏等[23]要求炙甘草用量為熟附子的2倍有些不同。此外，當(dāng)附子或半夏用量較大時(shí)，如使用至30 g或45 g時(shí)，同時(shí)配伍干姜與炙甘草會(huì)相對(duì)較安全。3.2.4 重視劑量審核，加強(qiáng)用藥監(jiān)護(hù)，做好識(shí)別宣教

附子配伍半夏的不良反應(yīng)多為心臟毒性，常見的臨床表現(xiàn)有口舌與四肢麻木、呼吸不暢、煩躁不安、惡心嘔吐、心律不齊及昏迷，嚴(yán)重者可能危及生命。本研究中有58.22%的患者使用附子時(shí)會(huì)先煎，存在很大的安全隱患，但從病歷記錄中判斷很可能相關(guān)的不良反應(yīng)僅有2.74%，有些因患者本身即具有心血管、消化系統(tǒng)或神經(jīng)系統(tǒng)疾病，所以即使出現(xiàn)不良反應(yīng)也有可能被誤認(rèn)為是原有病情的進(jìn)展，或醫(yī)務(wù)人員對(duì)此類配伍后的不良反應(yīng)本身就缺乏正確認(rèn)識(shí)。因此中藥臨床藥師應(yīng)對(duì)臨床醫(yī)護(hù)人員及患者做好附子與半夏配伍所致不良反應(yīng)的識(shí)別宣教工作，并根據(jù)每位患者的年齡、身體狀況等審核藥物劑量使用的合理性，及時(shí)提醒醫(yī)師嚴(yán)格執(zhí)行附子久煎的藥典建議，并在用藥過程中密切觀察病情轉(zhuǎn)歸，做到“中病即止”，同時(shí)指導(dǎo)患者正確認(rèn)識(shí)中藥可能的不良反應(yīng)，一旦發(fā)現(xiàn)疑似癥狀，能立即中斷給藥[24]。

3.3 小結(jié)

綜上所述，藥典規(guī)定附子不宜與半夏同用有其歷史背景與理論依據(jù)，但附子、半夏同方應(yīng)用的合理性也有其現(xiàn)代科學(xué)依據(jù)與實(shí)踐基礎(chǔ)。結(jié)合文獻(xiàn)報(bào)道與此次調(diào)查結(jié)果得出，臨床遵從個(gè)體化用藥原則，針對(duì)辨證確屬“陽虛兼寒濕、痰阻”病機(jī)的患者可配伍半夏與附子，并建議重視此兩味藥物的炮制使用、用藥劑量及比例、減毒配伍方案，先煎用法和療程，同時(shí)藥師加強(qiáng)用藥監(jiān)管，可促進(jìn)附子、半夏同方應(yīng)用的安全性和有效性。

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