噻托溴銨聯合布地奈德霧化吸入治療急性期支氣管哮喘臨床評價

楊鑫明

（上海同濟大學醫學院，上海 200092）

支氣管哮喘是由肥大細胞、嗜酸性粒細胞等多種炎性細胞和細胞組分參與的氣道慢性炎癥性疾病，與氣道高反應性相關。目前，多采用布地奈德、二丙酸倍氯米松等吸入性激素治療，在改善氣道炎癥方面效果顯著且安全性良好[1]。但在其急性發作期，氣促、咳嗽、胸悶等癥狀會突然發生或加重，噻托溴銨、沙丁胺醇、茶堿等支氣管擴張藥物對控制上述急性癥狀有一定作用[2]。本研究中觀察了噻托溴銨聯合布地奈德治療支氣管哮喘急性發作的療效，現報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

納入標準：符合《支氣管哮喘防治指南(2016年版)》中相關診斷標準[3]；年齡大于18歲；急性發作(病程不超過5 d)；支氣管舒張試驗陽性；近30 d內未接受糖皮質激素、β－受體激動劑、膽堿能受體拮抗劑治療；自愿簽訂知情同意書。

排除標準：合并嚴重心、肝、腎功能不全；合并肺結核、慢性阻塞性肺疾病等其他呼吸系統疾病；青光眼、前列腺增生及膀胱梗阻；妊娠、哺乳期婦女；精神、智力障礙；對本研究藥物過敏。

病例選擇與分組：選取我院2015年1月至2017年2月收治的支氣管哮喘急性發作患者116例，按隨機數字表法分為治療組和對照組，各58例。兩組患者一般資料比較，差異無統計學意義（P＞0.05），具有可比性。詳見表1。

1.2 方法

兩組患者均給予吸氧、抗感染、解痙平喘、支氣管舒張藥、補液等常規治療。對照組患者在此基礎上采用YZB/GEM1058－2009型霧化器以氧氣驅動霧化吸入吸入用布地奈德混懸液（商品名普米克令舒，AstraZeneca Pty Ltd，進口藥品注冊證號H20140475，規格為每支1 mg/2 mL），根據病情每次1～2 mg，每日3次。治療組患者在對照組治療基礎上加用噻托溴銨粉吸入劑（商品名思力華，上海勃林格殷格翰藥業有限公司，進口藥品注冊證號 H20140954，規格為每粒18 μg）吸入，每日1次，1次18 μg。兩組均持續治療 7 d。

表1 兩組患者一般資料比較（n＝58）

1.3 觀察指標及療效判定標準

觀察指標：于治療前（T1）及治療 7 d 后（T2）采集患者空腹靜脈血，離心分離血清，采用酶聯免疫吸附（ELISA）法檢測骨橋蛋白（OPN）、轉化生長因子 β1（TGF－β1）、血管內皮生長因子（VEGF）、腫瘤壞死因子－α（TNF－α）、白細胞介素 8（IL－8）、白細胞介素 17（IL－17）水平，試劑盒購自青島捷世康生物科技有限公司和上海勁馬實驗設備有限公司；采用誘導痰技術[4]取痰，采用ELISA法檢測痰液嗜酸性粒細胞趨化因子（eotaxin）和白蛋白（ALB）水平，試劑盒購自上海勁馬實驗設備有限公司；制作痰涂片，光學顯微鏡下計數200個炎性細胞并分類，計算嗜酸性粒細胞（EOS）和中性粒細胞（Neu）占比；采用MSA99肺功能檢測儀檢測呼吸功能[第1秒用力呼氣容積（FEV1）、FEV1與用力肺活量比值（FEV1%）、最大呼吸峰流速（PEFR）]。

哮喘控制情況評估標準：以哮喘控制測試評分表（ACQ）[5]為依據，該量表涵蓋憋醒、憋醒時癥狀、活動受限、氣急、喘息5個方面，各0～6分，評分越低表示哮喘控制情況越好。

1.4 統計學處理

2 結果

結果見表2至表7。

表2 兩組患者氣道重塑相關指標水平比較（±s，μg/L，n＝58）

表2 兩組患者氣道重塑相關指標水平比較（±s，μg/L，n＝58）

注：與本組 T1時比較，▲ P＜0.05。表3至表 5同。

OPN TGF－β1 VEGF組別T1T2T1T2T1T2治療組對照組t值P值64.58 ± 7.22 63.63 ± 7.11 0.714 0.477 51.99 ± 5.23 55.04 ± 5.82 2.969 0.004▲ ▲0.74 ± 0.07 0.73 ± 0.08 0.716 0.475 0.45 ± 0.05 0.48 ± 0.06 2.925 0.004▲ ▲0.44 ± 0.07 0.45 ± 0.07 0.769 0.443 0.22 ± 0.05 0.25 ± 0.06 2.925 0.004▲ ▲

表3 兩組患者炎性因子水平比較（±s，ng/L，n＝58）

表3 兩組患者炎性因子水平比較（±s，ng/L，n＝58）

TNF－α IL－8 IL－17組別治療組對照組t值P值T1T2T1T2T1T2 21.07 ± 2.91 20.87 ± 2.85 0.374 0.709 12.56 ± 2.01 13.68 ± 2.15 2.898 0.005▲ ▲28.75 ± 4.26 28.66 ± 4.21 0.114 0.909 14.27 ± 3.06 16.02 ± 3.24 3.005 0.003▲ ▲78.47 ± 7.22 78.49 ± 7.21 0.015 0.988 55.86 ± 5.06 59.14 ± 5.74 3.265 0.001▲ ▲

表4 兩組患者痰液 eotaxin和ALB水平及EOS和Neu占比比較（±s，n＝58）

表4 兩組患者痰液 eotaxin和ALB水平及EOS和Neu占比比較（±s，n＝58）

eotaxin（ng/L） ALB（mg/L） EOS（%） Neu（% ）組別治療組對照組t值P值T1T2T1T2T1T2T1T2 6.76 ± 0.71 6.81 ± 0.75 0.369 0.713 2.87 ± 0.48 3.16 ± 0.51 3.153 0.002▲ ▲26.12 ± 5.53 28.92 ± 6.64 2.468 0.015 33.41 ± 5.35 33.38 ± 5.32 0.030 0.976 27.15 ± 4.12 29.02 ± 4.66 2.290 0.024▲ ▲6.71 ± 0.90 6.75 ± 0.91 0.238 0.812 3.51 ± 0.62 3.81 ± 0.76 2.329 0.022▲ ▲45.15 ± 8.16 45.06 ± 8.11 0.060 0.953▲ ▲

表5 兩組患者肺功能指標比較（±s，n＝58）

表5 兩組患者肺功能指標比較（±s，n＝58）

FEV1（L） FEV1(%) PEFR（L /s）組別治療組對照組t值P值T1T2T1T2T1T2 1.57 ± 0.24 1.56 ± 0.25 0.220 0.827 2.24 ± 0.31 2.02 ± 0.28 4.011 0.000▲ ▲72.11 ± 5.54 72.12 ± 5.53 0.010 0.992 80.92 ± 6.25 75.06 ± 5.84 5.217 0.000▲ ▲3.82 ± 0.54 3.81 ± 0.53 0.101 0.920 4.73 ± 0.72 4.26 ± 0.64 3.716 0.000▲ ▲

表6 兩組患者ACQ量表評分比較（±s，分，n＝58）

表6 兩組患者ACQ量表評分比較（±s，分，n＝58）

組別治療組對照組t值P值憋醒2.72 ± 0.31 3.52 ± 0.37 12.622 0.000憋醒時癥狀2.68 ± 0.33 3.55 ± 0.41 12.589 0.000活動受限1.46 ± 0.21 2.85 ± 0.31 28.272 0.000氣急2.38 ± 0.37 3.25 ± 0.45 10.850 0.000喘息2.44 ± 0.32 3.61 ± 0.44 16.378 0.000

表7 兩組患者不良反應發生情況比較[例（%），n＝58]

3 討論

目前，支氣管哮喘的發病機制尚未闡明，可能主要與免疫－炎性反應、神經機制和氣道高反應性等因素有關[6]。該病長期反復發作時，隨著炎癥的遷延和反復加重，在多種炎性細胞及其釋放出的細胞因子和炎性介質的作用下，氣道上皮發生基底膜增厚、腺體肥大增生、平滑肌增生肥厚和心血管形成等氣道重塑病變[7]。氣道重塑可使支氣管哮喘患者氣道炎癥的可逆性降低，對哮喘治療藥物的反應降低，并可使其肺功能指標持續降低，呼吸功能減退，甚至對糖皮質激素耐藥，最終導致病情惡化而危及生命。因此，在抑制支氣管哮喘急性期患者氣道炎癥的基礎上，應重視改善氣道重塑和呼吸功能等。

支氣管哮喘的病理基礎是慢性非特異性炎癥，控制慢性氣道炎癥是哮喘的基本、重要治療環節。布地奈德是具有高效局部抗炎作用的糖皮質激素，在抑制呼吸道炎性反應、減輕呼吸道高反應、緩解支氣管痙攣等方面效果顯著，對控制慢性氣道炎癥有一定作用[8]。該藥物可通過誘導脂皮素、炎癥蛋白等抗炎因子的合成，抑制IL－8和TNF－α等炎性因子的合成，誘導炎性細胞的凋亡，收縮血管并抑制蛋白水解酶釋放等作用，從而發揮抗炎作用[9]。其還可抑制巨噬細胞對抗原的吞噬和處理，通過促進淋巴細胞的破壞和解體促使其移出血管[10]。支氣管哮喘患者氣道管腔上皮損傷、杯狀細胞增生、纖維細胞增殖活化等情況將導致氣道重塑，進而導致炎癥持續發展、氣道阻塞、氣道高反應等，引起肺功能快速減退、哮喘急性發作加重[11]。布地奈德可減輕抗原抗體結合時激發的酶促過程，通過抑制支氣管收縮物質的合成和釋放而減輕平滑肌收縮反應，對炎性反應的有效控制也可減輕氣道炎癥導致的氣道重塑[12]，對于支氣管哮喘的長期治療有重要意義。本研究結果顯示，對照組氣道重塑相關指標、血清炎性因子水平、痰液中eotaxin水平、EOS占比等相關指標均較治療前顯著改善，表明該藥物對減輕支氣管哮喘急性發作期患者炎性反應有一定作用，推測與其可抑制炎性細胞的活化與炎性介質的釋放、抑制炎性細胞在氣道黏膜的遷移聚集、減輕平滑肌的收縮反應等作用有關。

支氣管哮喘急性發作期癥狀劇烈，且部分患者已出現自主神經系統功能紊亂，僅使用布地奈德難以快速緩解急性癥狀[13]。噻托溴銨作為特異性選擇性抗膽堿能藥物，具有毒蕈堿受體亞型M1～M5類似的親和力，可通過抑制平滑肌M3受體發揮支氣管擴張作用[14]。且其在吸入給藥時體現支氣管選擇性，可發揮良好的支氣管擴張作用，而不產生全身性抗膽堿能作用[15]。乙酰膽堿通過激動M膽堿受體促進炎性介質的釋放，并可通過誘導氣道上皮細胞、肺泡巨噬細胞釋放EOS和Neu等細胞的趨化因子，引起炎性反應[16]。噻托溴銨則可通過阻斷上述過程抑制炎性介質的釋放，還可通過降低相關神經支配腺體和分泌細胞黏液合成功能以降低氣道阻力，對于提高肺部通氣功能及改善肺組織順應性有一定幫助[17]，有利于緩解氣道重塑。本研究結果顯示，兩組患者氣道重塑相關指標水平和并發癥發生情況無明顯差異，治療組哮喘控制效果、呼吸功能指標改善情況均優于對照組，表明該聯合療法對控制支氣管哮喘急性發作癥狀、改善氣道重塑和患者呼吸功能有一定作用，且安全性良好，推測與該聯合療法可有效控制慢性氣道炎癥、快速發揮支氣管擴張作用有關。

綜上所述，噻托溴銨聯合布地奈德可通過有效控制慢性氣道炎癥、快速發揮支氣管擴張作用而控制支氣管哮喘急性發作癥狀、改善氣道重塑和呼吸功能，值得推廣。

參考文獻：

[1]葛文品，譚桂花，陳晶晶，等.特布他林聯合布地奈德霧化對支氣管哮喘急性發作患者炎性因子的干預作用[J].中國藥業，2017，26（14）：45－47.

[2]張 力，馬明鋼.沙丁胺醇聯合布地奈德混懸液治療支氣管哮喘急性發作的有效性評估[J].中國生化藥物雜志，2017，37（6）：286－287.

[3]華 雯，黃華瓊，沈華浩，等.《支氣管哮喘防治指南（2016年版）》解讀[J].浙江大學學報（醫學版），2016，45（5）：446－451.

[4]肖 偉，劉躍建，龍懷聰，等.誘導痰技術及在支氣管哮喘中的應用[J].實用醫院臨床雜志，2016，13（3）：159－161.

[5]夏曉青.噻托溴銨不同給藥方式用于治療哮喘合并慢性阻塞性肺疾病的價值研究[J].中國生化藥物雜志，2016，36（4）：58－60.

[6]付政平.多索茶堿片聯合布地奈德治療支氣管哮喘30例效果評價[J].中國藥業，2017，26（13）：57－58.

[7]夏亭亭，賴政道，張曉嫻，等.采用低劑量CT掃描及定量分析評價哮喘患者氣道重塑及空氣潴留情況[J].中華放射學雜志，2017，51（1）：18－22.

[8]姜福仙，王 美，上官麗仙，等.多索茶堿、布地奈德、心理干預聯合治療支氣管哮喘效果觀察[J].中國生化藥物雜志，2017，37（8）：272－273.

[9]單淑香，劉艷霞，馮麗君，等.孟魯司特聯合布地奈德對中重度支氣管哮喘患者FEV1%、癥狀評分及不良反應的影響[J].中國生化藥物雜志，2017，37（10）：156－157.

[10]陳晶晶.糖皮質激素吸入治療支氣管哮喘急性發作對肺功能及血清炎性因子水平的影響[J].中國藥業，2017，26（20）：73－75.

[11]王 虹，李時榮.布地奈德聯合福莫特羅治療支氣管哮喘臨床研究[J].內蒙古醫科大學學報，2017，39（4）：334－337.

[12]陳青青.沙丁胺醇與布地奈德聯合治療支氣管哮喘的臨床療效[J].中國生化藥物雜志，2017，37（2）：267－269.

[13]那 靜，劉 鵬，夏 陽，等.霧化吸入治療支氣管哮喘急性期并對炎性因子的影響對比研究[J].中國醫藥導刊，2016，18（7）：682－683.

[14]韓 忠，李 華，王 齊，等.噻托溴銨聯合布地奈德福莫特羅治療成人重度支氣管哮喘的臨床觀察[J].中國藥房，2017，28（23）：3233－3236.

[15]李玉磊，劉莉敏，張瑞芳，等.噻托溴銨在重度支氣管哮喘患者中的療效分析[J].臨床肺科雜志，2017，22（8）：1397－1399.

[16]戴志輝，馮長溪，駱瑩瑩，等.天晴速樂聯合舒利迭治療支氣管哮喘－慢阻肺重疊綜合征的可行性研究[J].中國生化藥物雜志，2017，37（8）：329－330.

[17]鄭穎文，鄧小梅，劉方蘭，等.噻托溴銨吸入輔助布地奈德/福莫特羅治療重度支氣管哮喘患者的療效觀察[J].海南醫學，2017，28（5）：736－739.