噻托溴銨聯(lián)合沙美特羅及丙酸氟替卡松對老年穩(wěn)定期慢性阻塞性肺疾病患者血清炎性因子水平的影響*

邢春蕊，陳應(yīng)奇，李樂雯

（1.海南省海口市人民醫(yī)院，海南 海口 570208； 2.海南醫(yī)學(xué)院中醫(yī)學(xué)院，海南 海口 571199；3.海南省干部療養(yǎng)院，海南 海口 571100）

慢性阻塞性肺疾病（chronic obstructive pulmonary disease，COPD）是以氣流受限和慢性炎癥為主要特征的慢性漸進(jìn)性疾病，具有高發(fā)病率、高死亡率、反復(fù)發(fā)作等特點(diǎn)，臨床癥狀主要為咳嗽、咳痰、呼吸困難、運(yùn)動耐力下降等，可進(jìn)展為呼吸衰竭和肺源性心臟病，嚴(yán)重威脅患者的生命健康[1]。COPD穩(wěn)定期患者臨床癥狀雖有所改善，但仍需對持續(xù)惡化的肺部病情進(jìn)行治療。噻托溴銨為長效特異性抗膽堿能藥物，具有擴(kuò)張支氣管的作用；沙美特羅丙酸氟替卡松則為β2受體激動劑和糖皮質(zhì)激素的復(fù)方制劑，具有抗炎、調(diào)節(jié)免疫、擴(kuò)張支氣管等多種藥理作用[2－3]。本研究中采用噻托溴銨聯(lián)合沙美特羅及丙酸氟替卡松治療老年穩(wěn)定期COPD，觀察了臨床療效及對患者血清C反應(yīng)蛋白（CRP）、降鈣素原（PCT）和白細(xì)胞介素6（IL－6）水平的影響。現(xiàn)報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

納入標(biāo)準(zhǔn)：符合《慢性阻塞性肺疾病診治指南（2013年修訂版）》中穩(wěn)定期COPD的診斷標(biāo)準(zhǔn)[4]，嚴(yán)重程度分級為Ⅱ～Ⅲ級；年齡不小于60歲；近1個月無COPD急性加重。本研究經(jīng)醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會批準(zhǔn)，患者自愿參與并簽署知情同意書。

排除標(biāo)準(zhǔn)：合并嚴(yán)重肝、腎功能不全，肺部腫瘤，肺膿腫，肺結(jié)核，以及免疫系統(tǒng)疾病；排除3個月內(nèi)使用免疫調(diào)節(jié)劑或?qū)ρ芯克盟幬镞^敏；精神、意識障礙而不能配合治療等。

病例選擇與分組：選取醫(yī)院2014年6月至2016年6月收治的老年穩(wěn)定期COPD患者120例，按照隨機(jī)數(shù)字表法分為對照組和研究組，各60例。兩組患者一般資料比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05），具有可比性。詳見表1。

1.2 治療方法

兩組患者均給予常規(guī)吸氧、抗感染、止咳、平喘、化痰、解痙等對癥治療。對照組患者給予沙美特羅替卡松粉吸入劑（Glaxo Wellcome production＜法國＞，進(jìn)口藥品注冊證號H20150324，批號為20150422，規(guī)格為每泡含沙美特羅50 μg和丙酸氟替卡松100 μg）和丙酸氟替卡松鼻噴霧劑（Glaxo Wellcome,S.A.，進(jìn)口藥品注冊證號 H20140117，批號為 20150504，規(guī)格為每噴 50 μg）吸入治療，每次1吸，每日2次；研究組患者在對照組患者治療基礎(chǔ)上聯(lián)合噻托溴銨粉吸入劑（Boehringer Ingelheim Pharma GmbH＆Co.KG，進(jìn)口藥品注冊證號H20140954，批號為 20150531，規(guī)格為每粒 18 μg）吸入治療，每次18 μg，1次/日。兩組患者均連續(xù)治療12周。

表1 兩組患者一般資料比較(n＝60)

1.3 觀察指標(biāo)及療效判定標(biāo)準(zhǔn)

觀察指標(biāo)：治療前后進(jìn)行臨床癥狀評分和6 min步行距離測試，并采用圣喬治呼吸調(diào)查問卷（SGRQ）評價患者的生活質(zhì)量；應(yīng)用意大利COMED公司PFT－3型肺功能儀測定患者的第1秒用力呼氣容積（FEV1）和第1秒用力呼氣容積/用力肺活量（FEV1/FVC）；采用酶聯(lián)免疫吸附測定法檢測患者血清CRP，PCT和IL－6的水平，試劑盒由上海通蔚實(shí)業(yè)有限公司提供，儀器為Olymous AU2700型全自動生化分析儀。

療效判定標(biāo)準(zhǔn)：1）臨床癥狀評分[5]。痰液量評分，無痰，記為 0分；痰液量 10～15 mL/d，記為 1分；痰液量16～50 mL /d，記為 2分；痰液量超過 50 mL/d，記為3分。咳嗽評分，無咳嗽，記為0分；間斷性咳嗽，記為1分；經(jīng)常咳嗽，記為2分；日夜咳嗽或劇烈性咳嗽，記為3分。氣促評分，無氣促，記為0分；上3樓后發(fā)生氣促，記為1分；走平地后發(fā)生氣促，記為2分；輕微活動后發(fā)生氣促，記為3分。肺部羅音，無羅音，記為0分；偶然可聽見羅音，記為1分；有散布羅音，記為2分；滿布羅音，記為3分。2）臨床療效[6]。臨床控制，咳嗽、咳痰、氣促、肺部羅音等臨床表現(xiàn)基本消失；顯效：咳嗽、咳痰、氣促等臨床表現(xiàn)明顯改善，肺部羅音明顯減少，痰液量明顯降低，痰液變得稀薄；有效：咳嗽、咳痰、氣促等臨床表現(xiàn)有所好轉(zhuǎn)，肺部羅音有所減少，痰液量較多但較稀薄；無效：咳嗽、咳痰、氣促、肺部羅音等臨床表現(xiàn)均無明顯改善，甚至加重。總有效＝臨床控制＋顯效＋有效。3）SGRQ評分[7]，采用SGRQ評分法評價患者的生活質(zhì)量，內(nèi)容包括癥狀、活動和疾病影響三部分。評分范圍為0～100分，評分越高，患者的生活質(zhì)量越差。

1.4 統(tǒng)計學(xué)處理

2 結(jié)果

結(jié)果見表2至表5。研究組患者治療過程中出現(xiàn)咽部不適2例，胃腸道反應(yīng)1例，不良反應(yīng)發(fā)生率為5.00%(3/60)；對照組患者治療過程中出現(xiàn)咽部不適1例，胃腸道反應(yīng)1例，不良反應(yīng)發(fā)生率為3.33%(2/60)。兩組患者不良反應(yīng)發(fā)生率比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05）。經(jīng)調(diào)整劑量后，癥狀緩解，均未停藥，兩組患者治療后的血常規(guī)、尿常規(guī)、肝腎功能等均未出現(xiàn)明顯異常情況。

表2 兩組患者臨床療效比較[例（%），n＝60]

表3 兩組患者臨床癥狀評分、6 min步行距離和SGRQ評分比較（±s，n＝60）

表3 兩組患者臨床癥狀評分、6 min步行距離和SGRQ評分比較（±s，n＝60）

注：與本組治療前比較， *P＜0.05。下表同。

組別 臨床癥狀評分（分） 6 min步行距離（m） SGRQ評分（分）研究組對照組t值P值治療前6.78 ± 2.24 6.82 ± 2.56 0.091 1＞ 0.05治療后4.12 ± 1.64 5.65 ± 1.53 5.284 0＜ 0.05**治療前327.14 ± 89.83 325.96 ± 94.52 0.070 1＞ 0.05治療后426.73 ± 84.49 378.42 ± 96.54 2.916 9＜ 0.05**治療前42.74 ± 12.22 44.31 ± 11.56 0.723 0＞ 0.05治療后27.45 ± 8.21 36.13 ± 10.84 4.944 4＜ 0.05**

表4 兩組患者血清炎性因子水平比較（±s，n＝60）

表4 兩組患者血清炎性因子水平比較（±s，n＝60）

CRP（mg/L） PCT（ng/mL） IL－6（pg/mL）組別研究組對照組t值P值治療前5.08 ± 2.12 4.96 ± 2.07 0.313 7＞ 0.05治療后3.28 ± 1.24 4.43 ± 1.83 4.029 7＜ 0.05**治療前3.52 ± 0.73 3.56 ± 0.82 0.282 2＞ 0.05治療后0.48 ± 0.13 1.16 ± 0.54 9.483 2＜ 0.05* *治療前49.24 ± 6.53 48.72 ± 5.86 0.459 1＞ 0.05治療后22.37 ± 3.83 36.24 ± 6.52 14.208 0＜ 0.05**

表5 兩組患者呼吸功能比較（±s，n＝60）

表5 兩組患者呼吸功能比較（±s，n＝60）

FEV1（L） FEV1/FVC（% ）組別研究組對照組t值P治療前1.12 ± 0.34 1.14 ± 0.41 0.290 9＞ 0.05治療后1.56 ± 0.25 1.41 ± 0.22 3.489 0＜ 0.05**治療前51.46 ± 7.04 51.73 ± 7.12 0.208 9＞ 0.05治療后66.43 ± 8.14 59.64 ± 7.84 4.653 8＜ 0.05**

3 討論

目前，臨床治療COPD的方法很多，包括常規(guī)吸氧、機(jī)械通氣、肺減容術(shù)、肺移植等，但主要還是以支氣管擴(kuò)張劑和吸入型糖皮質(zhì)激素為主[8]。穩(wěn)定期COPD的治療目的在于防止或減少急性發(fā)作的次數(shù)，盡可能恢復(fù)患者因反復(fù)急性加重受損的心肺功能，減緩心肺功能的持續(xù)減退，改善患者的日常生活能力和生活質(zhì)量[9]。支氣管擴(kuò)張劑和吸入型糖皮質(zhì)激素均有舒張支氣管、改善氣流受限和緩解氣促的作用，在穩(wěn)定期COPD的治療中發(fā)揮著極其重要的作用[10]。

沙美特羅丙酸氟替卡松為β2受體激動劑沙美特羅和吸入型糖皮質(zhì)激素丙酸氟替卡松的復(fù)方制劑，其中沙美特羅可通過選擇性地與β2受體結(jié)合，激活細(xì)胞內(nèi)腺苷酸環(huán)化酶，催化三磷酸腺苷轉(zhuǎn)化為環(huán)磷酸腺苷，增加細(xì)胞內(nèi)環(huán)磷酸腺苷的濃度，從而長時間有效擴(kuò)張支氣管平滑肌，增加FEV1[11]。同時，其亦可有效抑制炎性反應(yīng)，明顯降低血管通透性，減少炎性滲出，減輕氣道腫脹，并可增加纖毛運(yùn)動和促進(jìn)支氣管黏液分泌，從而有效改善肺功能[12]。此外，沙美特羅亦可促使糖皮質(zhì)激素向細(xì)胞核內(nèi)的移位，并促進(jìn)其敏感基因的轉(zhuǎn)錄，從而增加吸入型糖皮質(zhì)激素的抗炎活性[13]。丙酸氟替卡松為吸入型糖皮質(zhì)激素，具有強(qiáng)大、快速而敏感的非特異性抗炎作用。丙酸氟替卡松可通過誘導(dǎo)炎癥抑制蛋白和某些酶而抑制炎性細(xì)胞的活化和炎性細(xì)胞因子的生成，減少組胺、緩激肽等過敏介質(zhì)的釋放，從而有效降低支氣管的收縮反應(yīng)，改善氣道的高反應(yīng)性[14]。噻托溴銨為長效特異抗膽堿能藥物，可通過與支氣管平滑肌上的M3受體結(jié)合發(fā)揮持久擴(kuò)張支氣管平滑肌的作用；同時，可通過擴(kuò)張支氣管平滑肌，保持24 h氣道開放，從而避免或減少氣道的反復(fù)塌陷和開張，以及氣道組織間的摩擦，從而有效抑制氣道炎癥的發(fā)生[15]。

本研究結(jié)果顯示，研究組患者治療后的臨床癥狀評分、6 min步行距離和SGRQ評分均明顯改善，F(xiàn)EV1和FEV1/FVC均明顯提高，且效果優(yōu)于對照組，說明噻托溴銨聯(lián)合沙美特羅/丙酸氟替卡松可有效改善患者的臨床癥狀和肺功能，提高患者的運(yùn)動耐力和生活質(zhì)量。二者聯(lián)用可發(fā)揮互補(bǔ)和協(xié)同治療的作用，局部給藥可提高局部藥物濃度和抗炎活性。研究組患者治療后的CRP，PCT，IL－6水平均明顯降低，提示噻托溴銨聯(lián)合沙美特羅/丙酸氟替可有效抑制炎性細(xì)胞的活化和炎性細(xì)胞因子的生成，減輕炎性損傷，從而發(fā)揮強(qiáng)大的抗炎作用。CRP為炎性因子介導(dǎo)的時相蛋白，是機(jī)體非特異性炎性反應(yīng)的敏感標(biāo)志物，當(dāng)機(jī)體發(fā)生組織損傷或炎癥時，其表達(dá)水平明顯升高，可作為判定機(jī)體炎性反應(yīng)的敏感指標(biāo)[16]。PCT是降鈣素前體，主要由甲狀腺外組織、肝細(xì)胞在細(xì)菌毒素和炎性因子刺激下分泌，當(dāng)機(jī)體發(fā)生嚴(yán)重細(xì)菌感染時，其表達(dá)水平會明顯升高，故可作為診斷細(xì)菌感染的理想指標(biāo)[17]。IL－6主要由活化單核細(xì)胞和巨噬細(xì)胞產(chǎn)生，在病理狀態(tài)下可誘導(dǎo)全身性的急性期反應(yīng)物產(chǎn)生，引起免疫性組織病理損傷，其血清水平的高低與炎性反應(yīng)的嚴(yán)重程度相一致[18]。

綜上所述，噻托溴銨聯(lián)合沙美特羅丙酸氟替卡松治療老年穩(wěn)定期COPD，可有效改善臨床癥狀和肺功能，提高運(yùn)動耐力和生活質(zhì)量，并可降低患者血清CRP，PCT，IL－6水平，抑制氣道內(nèi)炎性反應(yīng)，且不良反應(yīng)少，值得臨床推廣。

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