比伐盧定聯(lián)合替格瑞洛治療ST段抬高型心肌梗死患者的臨床研究

姜陽(yáng) 鄭曉群

[摘要] 目的 探討比伐盧定聯(lián)合替格瑞洛治療老年ST段抬高型心肌梗死（ST-segment elevation myocardial infarction，STEMI）患者的臨床療效。方法 回顧性分析2016年6月～2017年9月在我院住院的140例老年（年齡≥60）行直接經(jīng)皮冠狀動(dòng)脈介入（primary percutaneous coronary intervention，PPCI）治療的STEMI患者，分為兩組，觀察組68例，術(shù)前阿司匹林聯(lián)合替格瑞洛治療，術(shù)中比伐盧定抗凝；對(duì)照組72例， 術(shù)前阿司匹林聯(lián)合氯吡格雷治療，術(shù)中肝素鈉抗凝。結(jié)果 PPCI治療后觀察組心肌梗死溶栓試驗(yàn)（Thrombolysis in Myocardial Infarction，TIMI）血流分級(jí)TIMI3級(jí)比率高于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）。隨訪1個(gè)月，主要不良心血管事件（major adverse cardiovascular events，MACE）發(fā)生率觀察組（1.47%）較對(duì)照組 （11.11%）降低，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）。出血發(fā)生率觀察組（1.4%）較對(duì)照組（5.6%）降低，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）。結(jié)論 比伐盧定聯(lián)合替格瑞洛和阿司匹林的抗栓治療方案可以改善老年STEMI患者預(yù)后。

[關(guān)鍵詞] 替格瑞洛；氯吡格雷；經(jīng)皮冠狀動(dòng)脈介入治療；急性 ST 段抬高型心肌梗死

[中圖分類號(hào)] R542.22 [文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼] B [文章編號(hào)] 1673-9701（2018）08-0045-04

Clinical study of bivalirudin combined with ticagrelor in patients with ST - elevation myocardial infarction

JIANG Yang ZHENG Xiaoqun

Ward 4 of Department of Cardiology， Dalian Municipal Central Hospital， Dalian 116000，China

[Abstract] Objective To investigate the clinical effect of bivalirudin combined with ticagrelor on elderly patients with ST-segment elevation myocardial infarction（STEMI）. Methods A retrospective analysis of 140 elderly （≥60 years） STEMI （segment elevation myocardial infarction）patients undergoing primary percutaneous coronary intervention （PPCI） hospitalized in Dalian Central Hospital from June 2016 to September 2017 was conducted. For the two groups， 68 cases in the observation group took preoperative aspirin combined with ticagrelor and intraoperative bivalirudin anticoagulation treatment； 72 patients in control group took preoperative aspirin combined with clopidogrel and intraoperative heparin sodium coagulation treatment. Results The rate of TIMI grade 3（Thrombolysis in Myocardial Infarction，TIMI） in observation group after PPCI treatment was higher than that of control group， the difference was statistically significant （P<0.05）. One month after follow-up， the incidence of major adverse cardiovascular events（MACE） in observation group （1.47%） was lower than that in control group（11.11%）， the difference was statistically significant（P<0.05）. The incidence of bleeding in the observation group （1.4%） was lower than that in the control group （5.6%）， with no significant difference（P>0.05）. Conclusion The antithrombotic regimen of bivalirudin combined with ticagrelor and aspirin can improve the prognosis of elderly patients with STEMI.

[Key words] Ticagrelor； Clopidogrel； Percutaneous coronary intervention； Acute ST-segment elevation myocardial infarction；

急性ST段抬高型心肌梗死（ST-segment elevation myocardial infarction ，STEMI）是由于冠狀動(dòng)脈內(nèi)血栓形成導(dǎo)致急性冠狀動(dòng)脈閉塞，起病急、病情重，無(wú)論患者是否接受早期再灌注治療，盡早和充分使用快速、強(qiáng)效的抗血小板藥物治療均可改善臨床預(yù)后。氯吡格雷聯(lián)合阿司匹林是常用的抗血小板方案，目前新的抗血小板方案是替格瑞洛聯(lián)合阿司匹林，替格瑞洛是環(huán)戊基三唑嘧啶類藥物，ACC/AHA冠心病患者雙聯(lián)抗血小板時(shí)程更新指南[1]推薦急性冠脈綜合征患者PCI后首選替格瑞洛治療。本研究入選了140例接受直接經(jīng)皮冠狀動(dòng)脈介入（primary percutaneous coronary intervention ，PPCI）治療的老年STEMI患者，新的抗栓治療策略對(duì)比傳統(tǒng)的治療策略，即阿司匹林聯(lián)合替格瑞洛及PPCI術(shù)中比伐盧定對(duì)比阿司匹林聯(lián)合氯吡格雷及PPCI術(shù)中肝素鈉，觀察其臨床療效及安全性。現(xiàn)報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1一般資料

回顧性分析我院2016年6月～2017年9月收治的140例行PPCI治療的急性STEMI患者，根據(jù)抗栓治療策略的不同分為兩組，觀察組（68例）術(shù)中比伐盧定聯(lián)合替格瑞洛治療，對(duì)照組（72例）術(shù)中肝素鈉聯(lián)合氯吡格雷治療，觀察組（66.13±6.35）歲，對(duì)照組（65.67±5.98）歲，兩組患者在年齡、性別、危險(xiǎn)因素、PPCI治療方式均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異（P>0.05），具有可比性。納入標(biāo)準(zhǔn)：（1）參照美國(guó)心臟病學(xué)會(huì)基金會(huì)/美國(guó)心臟學(xué)會(huì)（ACCF/AHA）診斷標(biāo)準(zhǔn)[2]確診的STEMI；（2）發(fā)病12 h內(nèi)行PPCI治療。排除標(biāo)準(zhǔn)：（1）血液疾病、惡性腫瘤、嚴(yán)重肝腎功能不全、腦出血患者；（2）心源性休克；（3）近期有重大外傷或手術(shù)史、活動(dòng)性出血患者。

1.2 方法

PPCI術(shù)前阿司匹林300 mg 口服，觀察組替格瑞洛術(shù)前180 mg及術(shù)后 90 mg，2次/d口服，術(shù)中抗凝應(yīng)用比伐盧定注射液（深圳信立泰藥業(yè)股份有限公司，國(guó)藥準(zhǔn)字H20110095，0.25 g）動(dòng)脈穿刺前比伐盧定負(fù)荷劑量 0.75 mg/kg靜脈注射，之后1.75 mg/（kg·h）的劑量靜脈內(nèi)持續(xù)泵入至術(shù)后4 h。對(duì)照組氯吡格雷300 mg及術(shù)后75 mg/d，術(shù)中肝素鈉注射液（南京新百藥業(yè)有限公司，國(guó)藥準(zhǔn)字H32025851，2 mL：12500單位），穿刺成功后經(jīng)鞘管注入100 U/kg。

1.3 觀察指標(biāo)

（1）觀察兩組患者PPCI術(shù)后心肌梗死溶栓試驗(yàn)（Thrombolysis in myocardial infarction，TIMI）血流；（2）PPCI術(shù)后1個(gè)月內(nèi)出現(xiàn)的主要不良心血管事件（major adverse cardiovascular events，MACE）的發(fā)生率，MACE包括再發(fā)心絞痛、再發(fā)心肌梗死、支架內(nèi)血栓、心源性死亡；（3）觀察出血及其他不良反應(yīng)。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

采用SPSS19.0統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)分析。計(jì)量資料以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差 （x±s）表示，符合正態(tài)分布兩組之間比較采用獨(dú)立樣本t檢驗(yàn)；計(jì)數(shù)資料以頻數(shù)和百分比表示，組間比較采用χ2檢驗(yàn)。P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2結(jié)果

2.1 兩組PPCI治療后心肌梗死溶栓試驗(yàn)血流分級(jí)比較

觀察組TIMI3級(jí)血流比率明顯高于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05），見表1。

2.2 兩組治療后1個(gè)月內(nèi)的主要心血管不良事件發(fā)生率比較

觀察兩組患者術(shù)后1個(gè)月內(nèi)出現(xiàn)的再發(fā)心絞痛、再發(fā)心肌梗死、支架內(nèi)血栓、心源性死亡發(fā)生率均低于對(duì)照組，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05），MACE發(fā)生率兩組差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05），見表2。

2.3 兩組治療后不良反應(yīng)

兩組均無(wú)大出血發(fā)生，觀察組小出血1例（1.5%），對(duì)照組4例（5.6%），差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（χ2=0.716，P=0.397）。觀察組呼吸困難4例（5.9%）高于對(duì)照組1例（1.4%），差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（χ2=0.953，P=0.329）。

3討論

目前STEMI患者常用抗血小板方案為阿司匹林聯(lián)合氯吡格雷，氯吡格雷是一種前體型藥物，需經(jīng)過(guò)細(xì)胞色素P450 同工酶的生物轉(zhuǎn)化后才具備抗血小板活性。然而，氯吡格雷抗血小板反應(yīng)性存在很高的個(gè)體差異[3]，而高抗血小板反應(yīng)性與不良心血管事件增加有關(guān)，包括支架內(nèi)血栓[4，5]。替格瑞洛是新型P2Y12受體拮抗劑，費(fèi)用高，臨床應(yīng)用并不多，但當(dāng)前歐美和我國(guó)的急性冠脈綜合征（Acute coronary syndrome，ACS）和PCI指南中雙聯(lián)抗血小板的推薦方案或優(yōu)先推薦方案為阿司匹林聯(lián)合一種新型P2Y12受體抑制劑[6-8]。

在一項(xiàng)98例STEMI行PPCI患者的研究中[9]，替格瑞洛聯(lián)合比伐盧定組患者的TIMI血流分級(jí)高于替格瑞洛聯(lián)合肝素組。本研究觀察老年STEMI行PPCI治療的患者，結(jié)果顯示PPCI治療后替格瑞洛聯(lián)合比伐盧定組TIMI3級(jí)比率明顯高于對(duì)照組。隨訪1個(gè)月， MACE（再發(fā)心絞痛、再發(fā)心肌梗死、支架內(nèi)血栓、心源性死亡）發(fā)生率觀察組（1.47%）明顯低于對(duì)照組（11.11%）。這是由于替格瑞洛是一種直接作用、可逆結(jié)合的新型P2Y12受體拮抗劑，與氯吡格雷相比，替格瑞洛具有更快、更強(qiáng)及更一致的抑制血小板效果，不受代謝酶活性的影響，對(duì)于急診PCI具有重要意義[10，11]，也奠定了在ACS患者中雙抗治療新策略的地位。PLATO研究[12]STEMI亞組入選的8430例STEMI患者，多數(shù)患者接受再灌注治療，替格瑞洛較氯吡格雷降低心血管事件復(fù)合終點(diǎn)風(fēng)險(xiǎn)（9.3%vs11.0%，P=0.02）。

一項(xiàng)1970例口服替格瑞洛的ACS患者資料表明，中國(guó)ACS人群應(yīng)用替格瑞洛安全有效[13]。本研究出血發(fā)生率觀察組1.5%低于對(duì)照組5.6%，分析可能原因如下：（1）對(duì)照組常規(guī)的普通肝素抗凝，而觀察組術(shù)中比伐盧定抗凝，比伐盧定作為抗凝血酶原的直接抑制劑，主要通過(guò)直接、特異性地作用于和纖維蛋白結(jié)合的凝血酶以及游離的凝血酶發(fā)揮抗凝作用，半衰期較短，能顯著降低抗凝后的出血風(fēng)險(xiǎn)，更適用于需要抗凝治療的出血高風(fēng)險(xiǎn)人群[14]。近年國(guó)內(nèi)外指南均推薦PCI圍手術(shù)期應(yīng)用比伐盧定與肝素具有相同的地位，而在出血高危或肝素誘導(dǎo)的血小板減少患者中，比伐盧定優(yōu)于肝素[15，16]。（2）替格瑞洛與血小板P2Y12受體可逆性結(jié)合，起效快、失效也快，有利于減少出血風(fēng)險(xiǎn)。（3）本研究樣本量小隨訪時(shí)間短。本研究老年STEMI患者常并存多個(gè)冠心病危險(xiǎn)因素，冠脈造影常為多支病變，常為缺血高危出血也是高危，因而只有合理個(gè)體化的抗栓治療方案才能使患者得到臨床凈獲益。

呼吸困難是替格瑞洛的常見不良反應(yīng)，可能與血漿腺苷濃度增高有關(guān)。本研究觀察組患者發(fā)生呼吸困難為輕度，均發(fā)生在1周內(nèi)，可自行緩解，本研究中呼吸困難發(fā)生率觀察組5.9%，低于RESPOND研究[17]替格瑞洛組呼吸困難發(fā)生率13%。

替格瑞洛的提前停服近來(lái)備受關(guān)注，在一項(xiàng)院外服用替格瑞洛現(xiàn)狀的調(diào)查研究中[18]，納入的404例ACS患者，158例（39.1%）一年內(nèi)提前停藥，其中119例更換為氯吡格雷，停藥原因中經(jīng)濟(jì)原因17.7%，出血事件18.4%，藥物可及性原因34.8%，缺血事件并未因?yàn)樘崆巴Ｋ幎黾印EGASUS-TIMI 54研究[19]中1/3的患者提前停服替格瑞洛是由于非生物性原因，但未闡明停藥原因。而在ACSIS研究[20]中，急性心肌梗死行PCI患者，14%患者在出院30 d內(nèi)停服替格瑞洛。TRANSLATE-ACS研究[21]納入的8672例急性心梗行PCI的患者，替格瑞洛組患者更換為氯吡格雷或普拉格雷占28.3%。本研究隨訪1個(gè)月所有患者未停服替格瑞洛，與以下幾點(diǎn)有關(guān)：（1）出院后醫(yī)生叮囑患者不能停藥；（2）術(shù)后1個(gè)月內(nèi)所有患者完成門診隨訪頻次為1～3次；（3）患者享受口服抗血小板藥物的國(guó)家醫(yī)保補(bǔ)助資金；（4）本研究所有患者未發(fā)生因替格瑞洛所致大出血或重度呼吸困難；（5）隨訪時(shí)間未到1年。本研究1個(gè)月隨訪期間患者口服替格瑞洛依從性很好，但長(zhǎng)期口服是否會(huì)有停藥或換藥取決多方面因素的影響，增加隨訪頻率可以提高患者的依從性。

綜上所述，接受PPCI的老年STEMI患者，比伐盧定聯(lián)合替格瑞洛和阿司匹林的抗栓治療策略，可以減少不良心血管事件的發(fā)生，且有降低出血發(fā)生的趨勢(shì)，改善患者預(yù)后，安全性高。本研究不足為單中心回顧性研究、樣本量小、隨訪時(shí)間短，長(zhǎng)期預(yù)后待于大規(guī)模多中心隨機(jī)臨床試驗(yàn)證實(shí)。

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（收稿日期：2017-12-24）