自體骨植骨聯合抗結核藥物局部緩釋治療脊柱結核的效果及對脊髓神經損傷的改善作用

李洋，王紅旭，彭立彬

（首都醫科大學附屬北京世紀壇醫院，北京 100038）

脊柱結核是臨床常見的肺外結核，致殘率較高。國內外主張脊柱結核治療以抗結核為主，手術為輔助手段[1]。目前臨床關于手術結合抗結核藥物局部緩釋治療骨關節結核臨床對比研究尚少。對此，本研究分析一期病灶清除、自體骨植骨、內固定術聯合抗結核藥物局部緩釋治療脊柱結核的臨床療效，探討抗結核藥物局部緩釋治療脊柱結核的優勢，現報告如下。

1 資料與方法

1.1 臨床資料 選取2012-04-2014-04醫院收治的脊柱結核合并脊髓神經損傷患者84例作為研究對象，采用隨機數字表法將患者分為觀察組和對照組，各42例。觀察組中男性25例，女性17例，年齡22～67歲，平均（36.82±4.26）歲。病灶位置：頸椎 3例，頸胸椎1例，胸椎9例，胸腰段5例，腰椎20例，腰骶段4例；累及關節：1～2節29例，≥3節13例。術前神經功能分級（ASIA）：B級7例，C級12例，D級23例。合并疾病：高血壓11例，糖尿病6例，慢性阻塞性肺疾病4例。對照組中男性23例，女性19例，年齡22～68歲，平均（367.49±4.11）歲。病灶位置：頸椎2例，頸胸椎1例，胸椎11例，胸腰段6例，腰椎18例，腰骶段4例；累及關節：1～2節27例，≥3節15例。ASIA：B級9例，C級11例，D級22例。合并疾病：高血壓13例，糖尿病5例，慢性阻塞性肺疾病5例。兩組患者性別、年齡、病灶位置、累及節段、ASIA分級、合并疾病比較差異無統計學意義（P＞0.05）。經醫院倫理委員會批準，患者均了解并自愿簽署知情同意書。

1.2 治療方法

術前均接受3～4周正規抗結核治療。治療前進行藥敏實驗，根據實驗結果開展個體化抗結核治療，主要應用藥物包括異煙肼片、吡嗪酰胺片、鏈霉素、利福平、乙胺丁醇片等。糾正低蛋白血癥及中重度貧血，積極治療基礎疾病。治療至患者結核中毒癥狀及全身情況改善，血紅蛋白＜100 g/L、血沉（ESR）＜40 mm/h時行手術治療。

載藥RBK人工骨制備：將鏈霉素3 g、異煙肼2 g針劑稀釋，與RBK藥物載體型人工骨粉劑（10 mL）混合均勻，制備成兩種直徑的顆粒狀備用。

所有患者術前行詳細檢查，包括CT、MRI、X線等。氣管插管全麻下手術，根據骨破壞情況、膿腫位置選取合適入路方式，紗布墊隔病灶區，穿刺減壓后切口膿腫，清除膿汁、肉芽及壞死組織，直至膿腫壁及周圍病灶區表面活血。明確患椎位置，結扎并切斷結段血管，次全切患椎、椎間盤及相應的前縱韌帶，準備植骨床。撐開上下健椎后凸畸形，觀察組取大塊自體三面皮質髂骨塊置于兩椎間撐開植骨，制備OSTEOSET RBK人工骨與其混合后進行椎間植骨，剩余載RBK人工骨放置于病灶內；對照組取大塊自體三面皮質髂骨塊置于兩椎間撐開植骨。安裝脊柱前路內固定裝置，周圍循環豐富的胸膜、筋膜、肌肉良好覆蓋。兩組徹底止血后病灶處放置異煙肼0.6 g、鏈霉素粉劑1～2 g。留置引流管，逐層關閉切口。術后檢測患者生命體征，經胸腔入路的患者嚴密監察胸腔閉式引流及肺張開情況。術后預防性使用抗生素5～7 d；術后臥床2～4周，佩戴支具脊柱制動3～6個月。術后每個月復查1次X線，測量脊柱后凸角度Cobb角，了解植骨融合情況。術后繼續異煙肼片、鏈霉素、利福平、乙胺丁醇片4聯抗結核治療，治療2周后停用鏈霉素，隨后3聯抗結核治療1～1.5年。術后第1年每2～3個月復查1次并進行X線檢查，之后每半年復查1次。術后門診隨訪時間12～59個月，中位時間為31個月。

1.3 評價標準[2]治愈標準：全身狀況良好；脊柱結核相關癥狀消失，竇道閉合；X線上可見膿腫縮小或消失，或已鈣化，病灶邊緣輪廓清晰；3次復查ESR正常；患者起床1年仍保持上述指標。臨床治愈復發標準：患者術后半年以上再次出現椎旁囊腫，竇道形成、植骨吸收等。植入骨塊融合標準：X線檢查顯示無矯正角度丟失，置入骨塊和植骨床有明顯吸收骨重塑，有移植性骨增生肥大。

1.4 臨床觀察指標 術前（抗結核治療前）、術后3個月及末次隨訪時行空腹靜脈采血，檢測ESR水平；發放VAS評分評估患者疼痛情況，評分范圍為0～10分，分值越高提示疼痛程度越嚴重。術前及末次隨訪時行采用美國脊髓損傷神經學分類國際標準ASIA損傷分級評估脊髓神經改善情況。

1.5 不良用藥反應 記錄兩組治療期間抗結核不良用藥反應發生率。

1.6 統計學處理 采用SPSS 18.0統計學軟件進行數據分析，計數資料用率表示，采用χ2檢驗，計量資料用±s表示，多組間獨立樣本比較采用單因素方差分析，兩兩比較采用LSD-t法。以P＜0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 兩組手術時間、術中出血量比較 兩組手術時間、術中出血量差異無統計學意義（P＞0.05），見表1。

2.2 兩組治愈、治愈后復發及植骨融合率比較 兩組結核治愈率、植骨融合率比較差異無統計學意義（P＞0.05），觀察組治愈后復發率為0低于對照組的10.26%，差異有統計學意義（P＜0.05），見表 2。

2.3 ESR、Cobb角、VAS評分比較 兩組術前ESR、Cobb角、VAS評分比較差異無統計學意義（P＞0.05），術后3個月、末次隨訪ESR、VAS評分下降，Cobb角減少，與術前比較差異有統計學意義（P均＜0.001）。兩組術后3個月、末次隨訪Cobb角比較差異無統計學意義（P＞0.05）；觀察組術后 3個月 ESR、VAS低于對照組（P＜0.001），但末次隨訪比較，差異無統計學意義（P＞0.05），見表 3。

表1 兩組手術時間、術中出血量比較（±s）

表1 兩組手術時間、術中出血量比較（±s）

組別 n 手術時間（min） 術中出血量（mL）觀察組 42 219.67±22.39 479.35±45.31對照組 42 211.39±20.84 461.74±49.34 χ2/t 1.754 1.704 P 0.083 0.092

表2 兩組治愈、復發及植骨融合情況比較（n,%）

2.4 脊髓神經功能ASIA分級比較 兩組術前ASIA分級比較差異無統計學意義（P＞0.05），兩組末次隨訪ASIA分級為E級的幾率分別為80.95%、73.81%高于治療前的0、0，差異有統計學意義（P＜0.001），但兩組末次隨訪比較差異無統計學意義（P＞0.05），見表 4。

表3 兩組手術前后ESR、Cobb角、VAS評分比較（±s）

表3 兩組手術前后ESR、Cobb角、VAS評分比較（±s）

注：F1、F2分別為兩組術前、術后3個月、末次隨訪組內比較；t1、t2分別為兩組術后3個月、末次隨訪組內比較；與本組治療前比較，*P＜0.05；與對照組同時間點比較，#P＜0.05

組別 n 觀察時間 ESR（mm/h） Cobb角（°） VAS（分）觀察組 42術前 45.68±10.67 44.97±3.28 7.44±1.27術后 3 個月 16.52±5.13*# 9.82±2.26*# 1.13±0.45*#末次隨訪 9.46±6.37* 9.21±1.97* 0.36±0.24*術前 47.64±9.52 25.64±3.10 7.39±1.35術后 3 個月 11.34±4.26*# 9.78±2.16*# 0.45±0.34*#末次隨訪 8.26±5.76* 9.09±2.05* 0.29±0.27*對照組 42

表4 兩組手術前后脊髓神經功能ASIA分級比較（n,%）

2.5 不良反應比較 觀察組中10例出現不良藥物反應，占23.81%，其中胃腸刺激4例，骨髓抑制1例，皮膚過敏1例，藥物性肝炎2例，轉氨酶升高2例，對照組中8例出現不良藥物反應，占19.05%，其中胃腸刺激3例，骨髓抑制2例，藥物性肝炎1例，轉氨酶升高2例，兩組藥物不良反應比較差異無統計學意義（P＞0.05）。兩組出現不良藥物反應后均暫停抗結核治療，并行針對性處理，癥狀基本消失，未對后續抗結核治療造成影響。

3 討論

抗結核是臨床治療脊柱結核的首選原則，但骨關節結合較為特殊，存在死骨、硬化骨，術前病灶部位血液循環異常，口服用藥或靜脈用藥很難達到病灶部位，可能導致復發或耐藥菌株產生。國外研究表明，病灶持續低濃度用藥，容易產生耐藥突變[3]。另有學者指出，提高局部用藥濃度，可殺耐藥結核菌，降低術后局部復發率[4]。因此，如何提高脊柱結核病灶局部藥物濃度已臨床關注重點。

近年來，有學者提出采用載藥緩釋材料治療骨關節結核疾病，其具有抗結核、抗菌雙重作用；藥物直接作用病灶位置，不僅可提高局部用藥濃度，長時間穩定發揮抗結核作用，減少耐結核藥菌株產生，還能減少全身用用藥引起的不良反應[5]。動物研究表明，抗結核藥物階梯緩釋納米人工骨可提高病灶局部藥物濃度，且不影響復合材料的體內成骨能力[6]。OSTEOSET RBK人工骨具有生物型好、降解性好、無排斥作用，且具有一定承載能力，目前在骨囊腫治療中應用較為廣泛[7]。我院采用OSTEOSET RBK人工骨混合自體骨后椎間植骨，剩余載RBK人工骨放置于病灶內，其中自體骨可作為藥物載體抗感染，提高局部藥物濃度，且兩者聯合應用還可解決成骨問題，提供良好骨融合率，減少植骨后排斥反應。

術前處于結核病灶活動期，ESR有不同程度的升高，且伴隨不同程度的中重度疼痛。經手術前后正規抗結核治療及手術治療，結核中毒癥狀改善，ERS水平、疼痛VAS評分明顯下降。本研究中，兩組術后3個月、末次隨訪時ESR、VAS評分均下降，但觀察組術后3個月ESR、VAS明顯低于對照組，可能與觀察組RBK人工骨搭載抗結核藥物置于結核病灶內并長時間穩定發揮抗結核作用，短期內疼痛癥狀及ESR改善更明顯。兩組末次隨訪無差異，可能為抗結核藥物局部緩釋時間無法達到治愈結核的標準，術后以正規抗結核治療為主，經一段時間治療后，兩組ESR、疼痛VAS評分無異。

本研究中，兩組患者行內固定治療后Cobb均明顯下降，且術后丟失未加重；末次隨訪時脊髓神經均明顯改善，且兩組術后Cobb角、脊髓神經損傷恢復無差異，說明一期病灶清除、植骨、脊柱重建治療脊柱結核效果確切。脊柱結核治愈后復發多發生在術后2～3個月，主要與脊柱穩定性破壞、術后不規則抗結核治療、術中有殘余病灶有關[8]。既往研究指出，術前及術后規范抗結核治療情況是影響脊柱結核術后復發的獨立危險因素之一[9]。本研究中，觀察組治愈后復發率低于對照組，差異有統計學意義（P＜0.05），考慮觀察組術中采用抗結核藥物局部緩釋治療，局部藥物濃度高。李碩等[10]研究報道，利福平粉劑混合植骨治療骶髂關節結核病灶效果確切，隨訪12～24個月，無1例復發，本研究結果與其一致。分析兩組抗結核治療的不良藥物反應，發現兩組不良反應發生率無差異，且經針對性處理后均消失，未對以后的抗結核治療造成影響，說明手術聯合結核藥物局部緩釋治療脊柱結核的安全性較高。

總結既往手術經驗：①我院術前根據影像學檢查顯示的骨破懷及膿腫位置選取個體化入路方式。既往研究表明，前路和后路入路行一期病灶清除治療脊柱結核的效果無異。②術中消除囊腫過程中，應先用16號針頭清除，如仍有殘留采用負壓吸引器反復產灌洗、引流，預防膿液外溢，徹底清除核膿腫死腔；③椎間植骨支撐選擇粗壯的髂骨塊，以超過頂椎上下至少2個椎節的較長節段單釘棒進行內固定，更好地矯正后凸畸形；④內固定結束后取異煙肼0.6 g、鏈霉素粉劑1～2 g置于病灶位置，提高局部抗結核藥的濃度，殺死殘余病灶；⑤人工骨搭載抗結核藥物為鏈霉素、異煙肼，兩者抗結核機制存在差異，將兩種藥物聯合使用可從不同途徑發揮抗結核效果。另外，抗結核藥物局部緩釋可提高局部用藥濃度，但其持續時間仍無法達到治愈結核的要求，術后應繼續給予長期正規抗結核治療。

參考文獻：

[1]Jiang T,Zhao J,He M,et al.Outcomes and Treatment of Lumbosacral Spinal Tuberculosis:A Retrospective Study of 53 Patients[J].Plos One,2015,10(6):e0130185.

[2]蔣學遠,王大偉.骨科臨床評價標準[M].北京:人民衛生出版社,2005:128-129.

[3]Zignol M,Dean A S,Falzon D,et al.Twenty Years of Global Surveillance of Antituberculosis-Drug Resistance[J].New England Journal of Medicine,2016,375(11):1081-1089.

[4]Shi T,Zhang Z,Dai F,et al.Retrospective Study of 967 Patients With Spinal Tuberculosis[J].Orthopedics,2016,39(5):e838.

[5]岳學鋒,張俊,施建黨,等.復合HRZ/PLGA緩釋抗結核藥涂層材料在兔脊柱結核病灶釋藥研究[J].中國脊柱脊髓雜志,2016,26(6):537-544.

[6]席焱海,薛敏濤,葉曉健,等.交聯可調式抗結核藥物緩釋型納米人工骨體內成骨的觀察[J].中華醫學雜志,2013,93(19):1494-1498.

[7]林靜,鄭明輝.一期后路病灶清除、植骨融合內固定術治療胸腰段脊柱結核30例療效觀察[J].山東醫藥,2014,54(3):35-37.

[8]路坦,劉曉潭,孫國興,等.胸腰椎結核患者一期后路病灶清除、植骨融合內固定術后復發的相關因素分析[J].山東醫藥,2015(46):83-84.

[9]韓生壽,謝守寧.老年脊柱結核病灶清除和植骨融合術后復發的危險因素分析[J].重慶醫學,2015,44(14):1908-1910.

[10]李碩,馮光,王艷,等.骶髂關節結核的影像學診斷分析[J].實用骨科雜志,2015,21(8):761-765.