孕三烯酮聯合GnRH-a輔助腹腔鏡手術治療中重度子宮內膜異位癥臨床研究

馬西文

青海省交通醫院婦產科(西寧 810001)

子宮內膜異位癥(Endometriosis，EMT)是25～45歲育齡婦女中的常見病，臨床表現為痛經、月經不調及不孕等。如不及時治療，會使陰道出血、不孕等病加重。目前以藥物和手術治療為主。腹腔鏡手術因創傷小、恢復快成為治療EMT的首選方式，但大量研究表明，患者單獨手術治療后病情復發率較高；術前或術后輔以藥物治療，可顯著提高治療效率，降低或延緩病情復發率[1-2]。本研究對孕三酮聯合促性腺激素釋放激素激動劑(GnRH-a)輔助治療中重度EMT臨床效果進行研究，現將結果報告如下。

資料與方法

1 一般資料 選取2013年2月至2015年2月期間入院接受治療的中重度EMT患者96例，患者均接受過雙合、三合診檢查，子宮后穹窿存在觸痛性的結節；均經組織病理學及腹部彩超檢查確診[3]。納入標準：未有激素治療史者；R-AFS分期Ⅲ～Ⅳ者；有生育需求的已婚者。排除標準：合并嚴重肝、腎、肺、心功能障礙者；處于妊娠、哺乳期者。本研究選擇隨機數字表法將患者分為3組，每組均為32例。對照組：平均年齡(33.56±4.87)歲；病程(2.57±0.43)年；EMT分期(R-AFS)：Ⅲ期19例；Ⅳ期13例；A組：平均年齡(31.92±5.11)歲；病程(2.33±0.45)年；EMT分期(R-AFS)：Ⅲ期17例；Ⅳ期15例；B組：平均年齡(33.03±4.64)歲；病程(2.47±0.51)年；EMT分期(R-AFS)：Ⅲ期21例；Ⅳ期11例。三組患者在年齡、病程間對比差異無統計學意義(P>0.05)。所有患者均自愿簽署知情協議書，且本研究得到醫院醫學倫理委員會審批。

2 治療方法 患者均在全麻狀態下行腹腔鏡EMT剔除術。對照組：患者在行腹腔鏡手術前及術后均不使用任何激素類藥物；A組：術前3個月月經來潮及術后初次月經來潮第3d腹部皮下注射3.75 mg GnRH-a(批準文號：H20110290)，1次/4周，共6次；B組：術前于A組用藥一致；術后初次月經來潮改服孕三烯酮(批準文號：國藥準字H19980020)，2.5 mg/次，2次/周，共12周。術后隨訪6～24個月，記錄患者病情復發和妊娠情況。

3 觀察和判斷指標 治療前后用放射性酶聯免疫標記法檢測患者血清中CA125、E2、LH及FSH水平；藥物引發不良反應(骨質疏松、陰道異常出血、肝損傷、絕經期癥狀)、復發率(隨訪過程中患者出現性交痛、痛經等癥狀，彩超顯示有EMT病灶則判定為復發)及妊娠率[4]。療效判斷：痊愈，主要臨床癥狀消除徹底，彩超檢查無病灶、體檢未見盆腔包塊；有效，主要臨床癥狀緩解，未見盆腔包塊；無效，主要臨床癥狀未見明顯改善，甚至加劇。總有效率= (總病例數- 無效)/總病例數×100%[5]。

結 果

1 各組患者治療前后血清CA125及性激素水平對比 見表1。治療前三組患者CA125、E2、FSH及LH水平差異均無統計學意義(P>0.05)；治療后各組激素水平均明顯下降； A組及B組患者體內以上激素水平均明顯低于對照組，且B組明顯低于A組，差異均具有顯著統計學意義(P<0.05)。

表1 各組患者治療前后血清CA125及性激素水平對比

注：與本組治療前相比，*P<0.05；與對照組相比，#P<0.05；與B組相比，△P<0.05

2 兩組患者藥物引發不良反應、復發率及妊娠率情況對比 見表2。A、B兩組在藥物引發的骨質疏松、肝損傷等不良反應及復發率和妊娠率方面差異無顯著意義； B組在陰道異常出血及絕經期癥狀等不良反應方面病例數明顯少于A組，差異有顯著統計學意義(P<0.05)。

表2 兩組患者藥物引發不良反應、復發率及妊娠率情況對比[例(%)]

注：與A組相比，*P<0.05

3 各組患者療效對比 見表3。A組及B組患者治療總有效率(90.63%、93.75%)均明顯比對照組高(56.25%)，差異具有顯著統計學意義(P<0.05)；A組和B組之間差異無顯著統計學意義(P>0.05)。

表3 各組患者療效對比[例(%)]

注：與對照組相比，*P<0.05

討 論

EMT為雌激素依賴性婦科疾病，育齡婦女中EMT發病率呈現逐年上升趨勢。近年報道顯示，有10%育齡期女性出現EMT，而在不孕及盆腔痛患者中該疾病發病率更高，可達33%～60%[4]。而目前臨床治療方式以手術為主，常用的腹腔鏡手術對于肉眼可見的RMT病灶清除率高，但對于腹腔鏡下位置特殊、病灶特征不典型徹底清除率低，且術后易受激素影響而復發[5]。此外，EMT病灶區引起周圍組織激化，導致盆腔結構粘連或改變，影響卵巢及輸卵管等組織的生理功能；同時，增加病灶清除難度，且術后復發率高[6]。治療該類疾病原則為：清除病灶或縮小病灶范圍；降低或預防EMT復發率及不良反應率；提高或促進受孕率等。現在臨床多用腹腔鏡手術進行治療，且發現該治療方案能減少患者痛經、性交痛、非經期盆腔痛，降低EMT復發率及短期內再次手術的風險，增加不孕患者術后自然妊娠率[7]。然國外某些隨機對照組研究顯示，該術式并不能提高患者術后自然妊娠率[8]。而患者術后妊娠成功與否受多方面因素影響，諸如盆腔結構、卵巢功能及機體免疫功能。手術雖可改善患者盆腔微環境，恢復盆腔內部解剖學結構，但對于卵巢及機體免疫功能改善效果不確定。研究表明，合理的藥物輔助治療可抑制潛在的肉眼不可見的或殘存病灶，使其萎縮、退化，從而達到預防及延緩病情反復的目的[9-11]。

GnRH-a是臨床中廣泛應用于EMT術后治療的藥物之一。與腦垂體分泌的受體具有較強親和力，耗盡患者腦垂體受體，使促性腺激素(Gn)水平下降，進而改善盆腔痛、痛經等臨床癥狀，促使異位內膜萎縮、甚至壞死，降低術后復發率[12]。研究表明，異位的子宮內膜組織同樣會表達GnRH 受體，GnRH-a與前者結合，起到抑制細胞增殖及血管生成、促進細胞凋亡的作用[13]；Weng[14]研究發現，GnRH-a可通過GRP78下調誘發子宮內膜上皮細胞凋亡，達到治療EMT的目的。但服用該藥物會引起機體雌激素水平下降，而長期服用還會使骨密度下降等副作用，因此用藥療程不可超過半年；此外該藥物費用高，增加患者經濟負擔，因此限制了其在基層醫院的推廣使用。孕三烯酮具有抗雌激素和孕激素作用的去甲睪酮衍生物，可抑制Gn釋放和卵巢分泌功能，抑制卵巢排卵，降低患者體內雌、孕激素，抑制EMT病灶生長；同時具有相對較弱的雄激素活性，可增加機體內游離雄性激素含量，從而抑制子宮內膜，促進異位性病灶萎縮吸收；此外，可直接與異位的子宮內膜受體作用，使異位的內膜出現萎縮。因此在EMT治療中效果顯著，同時可顯著降低治療所需藥物費用，減輕患者及家庭負擔。王麟淞等研究指出，EMT患者術后采用孕三酮輔助治療可顯著提高治療效率，降低術后復發率，但每天劑量為7.5 mg者術后6個月痤瘡發病率明顯高于5.0 mg組，因此不可忽視劑量增加所引發的不良反應；王海霞等[15]報道，孕三酮與米非司酮合用可有效降低EMT患者機體內性激素水平，改善妊娠結局。這些報道均表明，孕三酮是可顯著縮小EMT病灶，提高臨床治療效果。

本研究顯示，治療A組及B組患者血清CA125、E2、FSH及LH水平明顯下降，提示，手術圍術期輔以藥物治療，可有效抑制機體激素分泌水平。B組治療后，血清CA125、E2、FSH及LH水平明顯低于A組，提示，EMT患者在行腹腔鏡手術前3個月輔以GnRH-a，術后三個月改為孕三烯酮，可更加有效的抑制機體各類激素水平分泌。且B組治療后總有效率明顯高于對照組及A組，藥物引發的陰道異常出血、絕經期癥狀患者比例均明顯降低，表明該方案可有效臨床治療效果，且并發癥低；但A、B組患者在骨質疏松、肝損傷、復發率、妊娠率及總治療有效率方面無明顯差異，提示，腹腔鏡手術前3個月輔以GnRH-a，術后孕三烯酮治療，具有較高安全性。

綜上所述，腹腔鏡手術圍術期輔以GnRH-a、孕三烯酮治療，可有效抑制激素分泌水平，提高治療效果，降低并發癥發生率，安全性高。

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