還原性谷胱甘肽聯(lián)合核苷類似物治療乙肝肝硬化臨床研究*

董增輝，李慧瑛 ， 呂 婷

陜西省核工業(yè)二一五醫(yī)院消化科(咸陽 712000)

慢性乙型肝炎是乙肝病毒(Hepatitis B virus, HBV)感染引起的隱匿性疾病，是引發(fā)肝硬化的主要原因[1]。乙肝肝硬化患者5年病死率高于70%，預后相對較差。抗病毒療法通過抑制患者體內(nèi)病毒復制，降低其對肝細胞的損傷，從而達到改善肝功能及生命質(zhì)量的治療目的[2]。近年來，因抗病毒藥物大量使用導致病原菌耐藥率上升，因此需加入其它藥物提高治療效果。核苷酸類似物是醫(yī)學領域常用的抗病毒性藥物，可顯著抑制HBV復制[3]。其中拉米夫定及阿德福韋酯是臨床常用的兩種核苷酸類似物類藥物。許曉梅等[4]發(fā)現(xiàn)阿德福韋酯可顯著抑制代償性乙肝肝硬化患者體內(nèi) HBV-DNA復制，同時促進 HBeAg 轉(zhuǎn)陰；其對該類疾病的治療效果受谷丙轉(zhuǎn)氨酶、 膽紅素、 凝血酶原時間、 透明質(zhì)酸等因子影響。趙立新等[5]發(fā)現(xiàn)，拉米夫定及阿德福韋酯合用治療HbeAg陽性失代償期乙肝肝硬化， HbeAg轉(zhuǎn)陰率高，Child-Pugh分級評分下降，肝臟儲備功能得到顯著改善。但兩者聯(lián)合使用易出現(xiàn)嘔吐、惡心、眩暈等不良反應。彭思璐等[6]報道顯示，兩者在乙肝肝硬化治療中不良反應發(fā)生率高達16.67%。還原性谷胱甘肽(Reduced glutathione,GSH)是在人體中發(fā)現(xiàn)最早的天然游離三肽，通過自身巰基與體內(nèi)自由基結(jié)合，加速自由基排泄；同時可參與機體內(nèi)某些蛋白質(zhì)的合成，激活體內(nèi)某些重要酶類；此外對吞噬細胞發(fā)揮作用中所產(chǎn)生的氧化自由基具有很強的拮抗功效，從而降低其對肝臟的損傷[7]。占國清等[8]研究發(fā)現(xiàn)，GSH與參麥、前列地爾等聯(lián)合應用，可有效抑制機體炎癥反應，阻斷全身炎癥反應綜合征進展為多器官功能障礙綜合征；周勇等[9]報道，GSH與甘草酸二胺序貫治療抗結(jié)核藥物所致肝損傷方面具有良好功效，不僅促進肝功能恢復，同時降低因損傷引發(fā)終止抗結(jié)核治療性病例發(fā)生概率。因此本研究就GSH聯(lián)合拉米夫定及阿德福韋酯治療乙肝肝硬化臨床效果進行了研究，現(xiàn)將結(jié)果報告如下。

資料與方法

1 一般資料 選擇2015年6月至2017年6月間本院收治的經(jīng)臨床癥狀及影像學確診為乙肝型肝硬化患者146例。采用隨機數(shù)字表法將患者均分為兩組，其中對照組73例(男52例，女21例)，年齡(55.238.62)歲，病程(7.852.71)年；觀察組73例(男50例，女23例)，年齡(55.418.27)歲，病程(8.042.85)年。兩組患者一般資料間差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)。納入標準：HBsAg陽性期一年以上者；治療初，血清HBV-DNA含量500 U/ml以上，Child Pugh評分≥7分者。排除標準：合并其他肝炎性病毒感染者；合并心源性、免疫性或其它因素所致肝硬化者。患者均自愿參與此研究，且簽署知情協(xié)議書。

2 治療方法 對照組給予兩種核苷類似物類藥物進行抗病毒治療，其中拉米夫定(國藥準字H20030581，規(guī)格：0.1g×14片/盒)劑量100 mg/(次·d)；阿德福韋酯(國藥準字H20050803，規(guī)格：10 mg×7片)劑量10 mg/(次·d)。觀察組在抗病毒治療基礎上服用GSH(國藥準字H19991067，規(guī)格：0.6g×6支/盒)，劑量400 mg/次，3次/ d，持續(xù)治療48周。

3 觀察指標 ① 酶聯(lián)免疫吸附法測定兩組患者治療前后血清纖維化指標(HA、PⅢ、LN)及炎性因子(TNF-、ET、IL-1)水平。② 全自動生化分析儀測定血清DBIL、AST、PTA及ALB水平。③ 熒光定量PCR法檢測血清中HBV-DNA拷貝數(shù)(試劑盒購于南京比迪生物科技有限公司)，拷貝數(shù)低于1×103則為病毒轉(zhuǎn)陰。HBsAg選擇自動酶標法測定。

結(jié) 果

1 肝臟纖維化情況 見表1。治療前，兩組患者血清中HA、PⅢ及LN等纖維化指標間差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)。經(jīng)治療，兩組患者血清中上述指標均明顯降低，且觀察組纖維化改善情況明顯優(yōu)于對照組，差異具有統(tǒng)計學意義(P<0.05)。

表1 兩組肝臟纖維化指標改善情況

注：與治療前比，*P<0.05；與對照組比，#P<0.05

2 炎性因子變化 見表2。治療前，兩組患者血清中TNF-、ET 及IL-1陽性因子水平間差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)；經(jīng)治療，兩組患者上述炎性因子水平均明顯降低，且觀察組改善情況明顯優(yōu)于對照組，差異具有統(tǒng)計學意義(P<0.05)。

表2 兩組炎性因子水平變化情況(pg/ml)

注：與治療前比，*P<0.05；與對照組比，#P<0.05

3 肝功能改善情況 見表3。治療前，兩組患者DBIL、AST、PTA及ALB等肝功能指標間差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)；經(jīng)治療，兩組患者DBIL、AST明顯降低，PTA及ALB水平明顯升高，且觀察組上述指標改善情況明顯優(yōu)于對照組，差異具有統(tǒng)計學意義(P<0.05)。

4 病毒學指標 見表4。與對照組比，觀察組HBV-DNA拷貝數(shù)明顯降低，HBV轉(zhuǎn)陰率及HBsAg /HBsAg 轉(zhuǎn)化率均明顯提高，差異均具有統(tǒng)計學意義(P<0.05)。

表3 兩組肝功能指標水平變化情況

注：與治療前比，*P<0.05；與對照組比，#P<0.05

表4 兩組患者病毒學指標改善情況

注：與對照組比，*P<0.05

討 論

流行病學調(diào)查顯示，我國人群中7%為乙型肝炎HbsAg攜帶者，且在肝硬化及肝癌者中HbsAg陽性率達到76.7%，代償期乙肝肝硬化患者5年生存率為86%，而失代償期患者5年生存率顯著下降[10]。失代償期乙肝肝硬化治療關鍵在于抗病毒[11]。研究表明，HBV DNA復制率是預測肝硬化發(fā)生發(fā)展進程的獨立危險因素[12]。而核苷類似物及干擾素是治療該類疾病最常用的抗感染類藥物，但干擾素并不適合于失代償期肝硬化治療，因此首先藥物為核苷酸類似物。

核苷類抗病毒藥物拉米夫定通過抑制感染性病毒體內(nèi)DNA聚合酶活性或逆轉(zhuǎn)錄酶活性，競爭性抑制病毒的自我復制，從而發(fā)揮抗病毒作用[13]。Su等[14]研究表明，長期標準化使用拉米夫定，并結(jié)合綜合管理可有效降低慢性乙型肝炎及肝硬化發(fā)病率，同時降低乙肝病毒相關疾病的病死率。阿德福韋酯為單磷酸腺苷的無環(huán)核苷類似物，通過磷酸化作用轉(zhuǎn)化為有生物活性的阿德福韋二磷酸鹽，后者競爭性結(jié)合ATP，阻斷感染性病毒自我復制所需能量，從而達到抗病毒目的[15]。研究表明，一般來說，傳統(tǒng)劑量阿德福韋酯是治療慢性乙型肝炎的良好方式 ，具有較高安全性；但同時有些患者會出現(xiàn)腎功能異常，對于該類患者，在后期治療過程中需調(diào)整藥物劑量[16]。以上兩種藥物聯(lián)合使用可有效抑制病毒繁殖，緩解病毒感染對肝臟造成的損傷，進而減緩肝臟纖維化進程。但該藥物的長期大量使用，導致耐藥菌株的出現(xiàn)，嚴重影響抗病毒療效。因此，在臨床實踐中需采用其他藥物進行聯(lián)合治療，實現(xiàn)抑制病毒復制、繁殖，降低肝損傷及炎性反應，保護肝細胞的目的。

GSH是一種含有巰基的非酶性氧化劑，參與體內(nèi)三羧酸循環(huán)，可用于維持體內(nèi)正常代謝，保護細胞膜完整性。研究表明，谷胱甘肽S轉(zhuǎn)移酶-M1基因缺失患者在慢性乙型肝炎、肝硬化及隱源性肝硬化等方面發(fā)病率明顯升高。多項研究表明：GSH可通過轉(zhuǎn)甲基和轉(zhuǎn)丙氨基作用，促進體內(nèi)泛白合成，加速肝臟內(nèi)膽紅素和膽汁酸代謝，緩解肝臟組織的負擔及損傷，延緩肝臟纖維化進程，達到保護肝臟的治療目的[7]。占國清等[8]研究指出，GSH與其他藥物聯(lián)合使用，可通過調(diào)控機體炎癥反應，阻斷全身炎癥反應綜合征的惡化、進展；張雅芝[17]研究指出，GSH與拉米夫定聯(lián)合治療可有效降低病毒復制，優(yōu)化肝功能，緩解肝纖維化進程。本研究通過GSH與拉米夫定及阿德福韋酯聯(lián)合治療乙肝肝硬化，患者肝臟纖維化、炎性因子及肝功能指標水平均明顯改善，HBV轉(zhuǎn)陰率及HBsAg /HBsAg轉(zhuǎn)化率明顯提高。

綜上所述，GSH與拉米夫定及阿德福韋酯聯(lián)合治療可有效延緩肝纖維化進程，抑制炎性反應及病毒復制、繁殖，改善肝功能。

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