康柏西普與雷珠單抗治療黃斑水腫臨床研究*

王 昞，武炳慧，吳惠琴，陸慧琴

西安市第一醫院眼科(西安710001)

黃斑水腫(Macularedema)是由不同眼內病變所引起的一種病理變化過程。臨床診斷的黃斑水腫是指黃斑中心部位細胞間的液體積聚，分為黃斑囊樣水腫和不定型黃斑水腫。常見的引起黃斑水腫的疾病包括糖尿病視網膜病變、視網膜靜脈阻塞、葡萄膜炎等[1,2]。由于其發病原因不同，首先應治療其原發疾病，此基礎上再針對黃斑水腫進行治療。以往對黃斑水腫的治療以黃斑格柵樣激光為主，但是由于其效果有限，而不被推薦[3]；此后又出現了玻璃體腔注射曲安奈德治療黃斑水腫，雖然有一定的效果，但繼發性青光眼、并發性白內障、眼內炎等并發癥限制了它的使用[4]。近年來抗VEGF藥物在治療黃斑水腫方面顯示了良好的效果，目前我國眼科用于抗VEGF藥物有康柏西普和雷珠單抗兩組，有研究顯示二者在治療黃斑水腫方面都有一定的效果[5-6]，本研究通過對玻璃體腔注射康柏西普與雷珠單抗治療黃斑水腫的病例進行回顧性分析，對比兩種藥物在黃斑水腫治療早期的治療效果。

資料與方法

1 一般資料 收集2016年1-6月就診于我院眼科的黃斑水腫患者78例(78眼)，所有患者經眼底檢查、光學相干斷層成像、眼底熒光血管造影確診，并分別接受抗康柏西普(2 mg/0.2 ml)、雷珠單抗(Lucentis,Novartis Pharma Schweiz AG,2 mg/0.2 ml)玻璃體腔注射治療，其中男性39例，女性39例，病程2周至6月。患者一般資料見表1，兩組患者病程及年齡對比，差異無統計學意義(P>0.05),具有可比性。

表1 患者一般資料比較

2 治療方法

2.1 注藥方法:常規局部使用抗生素滴眼液3 d，術前沖洗雙眼淚道及結膜囊。兩組患者均在手術室進行玻璃體腔注藥，取仰臥位，常規消毒鋪巾，鹽酸奧布卡因點術眼，開瞼器開瞼，2:00處角膜緣后3.5 mm垂直鞏膜進針，分別注入康柏西普0.05 ml或雷珠單抗0.05 ml。術畢，眼膏凃眼包扎。

2.2 觀察指標：治療前及治療后1 d、1周、1月分別對兩組患者的最佳矯正視力(BCVA)、黃斑中心凹厚度(CMT)、眼壓進行檢查，同時觀察有無玻璃體出血、視網膜色素上皮脫離、眼內炎、晶狀體明顯渾濁、視網膜脫離等不良事件發生。

結 果

1 最佳矯正視力 治療前康柏西普組與雷珠單抗組最佳LogMARBCVA分別為0.84±0.41、0.70±0.33，兩組間差異無意義(P>0.05)，康柏西普組患者LogMARBCVA術后1 d、1周、1月分別為(0.72±0.41)、(0.58±0.38)、(0.52±0.41)，雷珠單抗組患者分別為(0.70±0.33)、(0.53±0.34)、(0.44±0.33)、(0.41±0.37)。兩組患者logMARBCVA術后各時間點均好于術前，但各時間點上兩組間視力無明顯統計學差異統計學意義(P>0.05)。

2 黃斑中心凹厚度 采用光學相干斷層成像術掃描眼底，對黃斑中心凹厚度(CMT)進行測量。治療前康柏西普組與雷珠單抗組CMT分別為(714.73±59.90)μm、(585.93±42.30)μm，兩組間差異無統計學意義(P>0.05)。術后各時間點兩組CMT較術前均有明顯下降，其中術后1周時康柏西普組CMT降低較雷珠單抗組更明顯(F=14.799，P=0.001)，余時間點兩組間差異不明顯(P>0.05)，見表2。

表2 患者治療前后CMT厚度(μm)

3 眼 壓 采用非接觸式眼壓計對兩組患者術前及術后各時間點進行眼壓測量。康柏西普組術前及術后1 d、1周、1月眼壓分別為(14.32±2.67) mmHg、(13.33±1.83) mmHg、(16.32±2.56) mmHg、(15.76±3.10) mmHg，雷珠單抗組分別為(15.23±1.79) mmHg、(14.87±3.14) mmHg、(15.72±2.14) mmHg、(16.23±3.24) mmHg。所有患者未出現嚴重眼壓升高事件(眼壓較初始眼壓升高超過10 mmHg或眼壓大于25 mmHg)。經統計學分析兩組患者術后眼壓較術前無統計學差異。

4 不良事件 所有患者中1例出現結膜下出血，余未見與注射相關的玻璃體出血、視網膜色素上皮脫離、眼內炎、晶狀體明顯渾濁、視網膜脫離等并發癥。

討 論

黃斑中心凹是視錐細胞集中的區域，對中心視力極其重要，各種原因引起的血-視網膜屏障(內屏障)和(或)色素上皮屏障(外屏障)受損，均可導致黃斑水腫的發生[7]，進而導致患者中心視力下降。常見原因包括糖尿病、視網膜靜脈阻塞、葡萄膜炎等疾病或者白內障等內眼術后。而血-視網膜屏障功能的破壞與缺血狀態下一些內源性細胞因子，如前列腺素、血管內皮生長因子等釋放有關。因此黃斑水腫的主要治療方法也由以前的黃斑格柵樣激光光凝、曲安奈德玻璃體腔注射等向抗VEGF治療轉變。

VEGF是血管內皮細胞特異性的肝素結合生長因子，它可以增加血管通透性，引發炎癥，誘導新生血管生成[8]。當出現缺血、缺氧、炎癥等應激發應時，VEGF的表達水平會明顯增高，進而誘導病態新生血管形成，破壞血-視網膜屏障。抗VEGF藥物通過拮抗作用抑制新生血管，從而達到促進視網膜內滲液吸收、改善黃斑水腫的作用[9]。目前我國用于眼科的抗VEGF藥物有雷珠單抗和康柏西普。雷珠單抗是專為眼科設計的人源化的重組單克隆抗體片段(Fab)，靶向抑制人VEGF-A，可以阻斷VEGF-A所有活性亞型從而抑制新生血管形成[10]。而康柏西普則由我國自主研發一種基因工程抗體類藥物，能廣泛結合VEGF-A、VEGF-B及P1GF等多個靶點，從而抑制內皮細胞增殖和新生血管的生長。

Cruz等[11]對392例患者進行了一項隨機、對照、雙盲的臨床實驗，6個月的隨訪后，他們發現每月0.3 mg或0.5 mg雷珠單抗玻璃體腔注射均能改善BRVO并發黃斑水腫患者的視力和黃斑中心厚度，并認為雷珠單抗玻璃體腔注射是安全、有效。康柏西普目前主要針對濕性老年性黃斑變性，國內畢燃等對玻璃體腔注射康柏西普治療BRVO引起的黃斑水腫進行了一項回顧性研究，認為康柏西普可以有效治療BRVO引起的黃斑水腫，但長期效果有待進一步觀察[5]。Li等對36例BRVO引起的黃斑水腫患者進行了一項前瞻、隨機、可對比的研究認為，玻璃體腔注射康柏西普或雷珠單抗均可以改善黃斑水腫患者的BCVA和CMT，而且兩組間平均注射次數無差異，進一步肯定了康柏西普治療黃斑水腫是安全、有效的。

本組78例黃斑水腫患者中，我們發現玻璃體腔注射康柏西普與雷珠單抗，隨訪1月后，兩組患者的BCVA和CMT均可以得到明顯改善，這也進一步肯定了康柏西普的療效。Wykoff等[12]在玻璃體腔注射雷珠單抗后1 h就觀察到黃斑中心厚度下降，并且1 h下降幅度與1個月后下降幅度呈正相關。他們認為視力的提高理論上應該在視網膜水腫消退之后，多數認為應該在接受抗VEGF治療后7 d。而在我們的研究中，術后最早1 d即可以觀察到患者的BCVA上升、CMT下降。CMT的變化與Kriechbaum等[13]發現注射Avastin第二天后患者的CMT明顯下降一致，而視力的變化出現的更早。連海燕等[14]在對44例BRVO引起的ME患者進行回顧性分析時發現，與玻璃體腔注射雷珠單抗比較,玻璃體腔注射康柏西普治療CRVO黃斑水腫能取得相似治療效果,但注射次數更少，并且他們發現術前橢圓體帶完整性與術后BCVA具有相關性。在我們的研究中，術后1周隨訪時，我們發現康柏西普組患者CMT下降程度優于雷珠單抗組，這提示在早期隨訪時，康柏西普組更有利于提高患者的治療信心。

盡管我們的研究發現康柏西普在治療黃斑水腫方面與雷珠單抗效果無明顯差異，甚至早期優于雷珠單抗，但抗VEGF治療只是針對黃斑水腫的對癥處理，不是病因治療，大部分患者會出現再次黃斑水腫，需要二次甚至更多次注射治療。因此對康柏西普與雷珠單抗治療黃斑水腫的效果比較仍需進一步大樣本、多中心、長期觀察隨訪。

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