嗎啡與布托啡諾對腹部手術后患者腹內壓的影響

李程浩，徐猛，孟文晴，潘正慧，陸璇，趙文靜

(1徐州醫科大學附屬醫院重癥醫學科，徐州 221000；2徐州醫科大學麻醉學院麻醉系，徐州 221004)

腹內高壓(intra-abdominal hypertension，IAH)指持續或反復病理性腹內壓≥12 mmHg (1 mmHg=0.133 kPa)。IAH較多發生在危重癥、膿毒癥或多器官功能衰竭的患者，尤其在外科手術術后發病率較高，嚴重影響患者預后[1,2]。指南中明確提到良好的術后鎮靜鎮痛可以提高腹壁的順應性，降低腹內壓(intra-abdominal pressure，IAP)，有效抑制兒茶酚胺濃度，降低術后應激反應，從而減少各種并發癥，利于胃腸功能恢復[3,4]。常用的經靜脈鎮痛藥物多為阿片類，而阿片受體是由細胞表面受體及內源性阿片肽組成，主要分為μ、κ和δ三種受體。胃腸道消化系統受到中樞神經系統和外周腸神經系統的雙重支配，故阿片類藥物可能通過激活中樞和外周神經系統內的阿片受體影響胃腸道的消化吸收、蠕動、甚至胃腸黏膜的屏障作用。嗎啡主要是μ阿片受體激動劑；而布托啡諾是一種混合型阿片受體激動與拮抗劑，主要通過激動κ阿片受體產生鎮痛作用，對μ受體有較弱的拮抗作用。本研究旨在比較嗎啡與布托啡諾對患者IAP的影響。

1 對象與方法

1.1 研究對象

選擇2016年11月至2017年9月期間徐州醫科大學附屬醫院收治的胃腸道開腹手術術后入住ICU的患者80例，其中腸梗阻術后57例，消化道穿孔術后23例。納入標準：(1)年齡50～80歲；(2)術前美國麻醉醫師協會(American Society of Anesthesiologists，ASA)分級Ⅱ～Ⅲ 級，術后腹內壓12～25 mmHg(IAH分級Ⅰ～Ⅲ)，手術時長2～4 h；(3)患者或家屬均簽署了知情同意。排除標準：(1)嚴重失血、心力衰竭等原因導致的循環功能不穩定；(2)體質量指數(body mass index，BMI)≥28 kg/m2；(3)藥物過敏、膀胱測壓禁忌(輸尿管、膀胱手術、尿路感染等)、孕婦、腎衰竭、心力衰竭、肝功能衰竭；(4)已知嗎啡及布托啡諾的應用禁忌證(肺動脈高壓、支氣管哮喘、膽道疾病等)。按照隨機數字表法分為2組：嗎啡組和布托啡諾組，每組40例。研究方案獲得本院倫理委員會批準(批準號：XYFY2017-KL036-02)。

1.2 方法

所有入選患者均予以心電、中心靜脈壓(central venous pressure，CVP)、動脈壓監護，并給予常規治療，包括胃腸減壓、禁食禁水、糾正水電解質酸堿平衡紊亂、重要臟器保護、營養支持等。根據循環水平補充血容量并予以血管活性藥物使平均動脈壓(mean artery pressure，MAP)維持在65 mmHg以上。呼吸支持使用壓力控制，維持潮氣量6～8 ml/kg、呼氣末正壓通氣(positive end expiratory pressure，PEEP)5～6 cmH2O(1 cmH2O=0.098 kPa)，氧濃度40%，當患者無明顯躁動及活動性出血、處于清醒狀態、肌力完全恢復、循環功能穩定、動脈血氧分壓>90 mmHg時，拔除氣管導管。嗎啡組：鹽酸嗎啡20 mg+生理鹽水至40 ml。布托啡諾組：酒石酸布托啡諾4 mg+生理鹽水至40 ml。2組均以2 ml/h的速度持續泵入，用藥時間>24 h，如患者訴疼痛明顯，則予以地佐辛5 mg肌肉注射。鎮靜藥物選擇丙泊酚1～3 mg/(kg·h)靜脈泵入。

經尿道膀胱壓力(urethral bladder pressure，UBP)測量法是IAP測量的“金標準”[3]。具體的測量方法為：插入Forlys尿管，無菌操作，每次測量UBP前確定尿管通暢，排空膀胱后夾閉尿管，外接測壓管，經測壓管向膀胱內滴注無菌生理鹽水25 ml，保證尿管與壓力測量管相通。患者取平臥位，取恥骨聯合頂點為零點，于呼氣末由測量人員讀出數值，分別記錄用藥前及用藥后3、6、12、24和48 h的IAP水平。

1.3 觀察指標

記錄患者術后CVP、Ramsay評分、MAP、用藥后各時間點的IAP、疼痛視覺模擬(visual analogue score，VAS)評分、相關并發癥、術后住院時間等。

1.4 統計學處理

2 結 果

2.1 一般臨床資料

2組患者的年齡、性別構成、BMI指數、CVP、MAP、血肌酐、整體治療及鎮痛評分等資料間差異無統計學意義(P>0.05；表1)，具有可比性。

2.2 2組患者不同時間點IAP水平比較

2組患者在用藥前、用藥后3、6、12 h各時間點IAP水平比較差異無統計學意義(P>0.05)，但布托啡諾組在用藥后24 h[(13.38±2.03)vs(14.76±3.05)mmHg]和48 h[(12.33±1.75)vs(14.04±2.70)mmHg]的IAP水平均顯著低于嗎啡組，差異具有統計學意義(P<0.05；表2)。

2.3 2組患者術后情況比較

2組患者的ICU停留時間、腹脹發生率、瘙癢發生率、呼吸抑制發生率、術后寒戰發生率間比較差異無統計學意義(P>0.05)。布托啡諾組患者的胃腸功能恢復時間(以排氣時間為標準)、術后住院時間、惡心嘔吐發生率顯著低于嗎啡組，而嗜睡發生率顯著高于嗎啡組，差異均具有統計學意義(P<0.05；表3)。

表1 2組患者一般資料比較

BMI: body mass index; CVP: central venous pressure; SOFA: sequential organ failure assessment; APACHE: acute physiology and chronic health evaluation; VAS: visual analogue score; MAP: mean artery pressure. 1 mmHg=0.133 kPa

表2 2組患者不同時間點IAP水平比較

IAP: intra-abdominal pressure. 1 mmHg=0.133 kPa

3 討 論

在胃腸手術后，患者的內臟較長時間處于低溫狀態，再加上手術、缺氧以及再灌注等損傷，導致患者腹腔臟器或軟組織水腫，釋放炎癥介質，使IAP增高[3]。這也是導致ICU內死亡率增加的重要原因之一[5]，其危害不僅限于腹腔，還可通過直接及間接的方式影響機體的多個器官和系統[6]。人體內消化道受到中樞神經系統及腸神經系統(enteric nervous system，ENS)的雙重支配，故中樞及外周的阿片受體激活均可能影響胃腸功能。以往研究表明，嚙齒動物和人類的腸道中都存在阿片受體，其分布與胃腸壁層、胃腸道部位、種屬有關，其中μ受體是人類胃腸道中的主要受體，主要分布于腸肌層和黏膜下的神經元、黏膜固有層中的免疫細胞[7]。阿片受體激動劑在緩解術后疼痛的同時可能導致胃腸功能紊亂，有研究證實這與阿片受體激動劑激活胃腸道μ受體后抑制了腸道動力有關[8]。阿片類藥物對胃腸道的抑制作用與藥物對阿片μ受體的親和力有關，親和力越強對胃腸動力的抑制越強。相較于單純的阿片受體激動劑，布托啡諾的鎮痛作用時間長，藥物依賴性低，獨特的藥理作用使其在臨床中有很好的使用前景[9,10]。

表3 2組患者術后情況比較

PONV: postoperative nausea and vomiting

本研究結果表明，布托啡諾組在用藥后24 h[(13.38±2.03)vs(14.76±3.05)mmHg]和48 h[(12.33±1.75)vs(14.04±2.70)mmHg]的IAP水平均顯著低于嗎啡組(P<0.05)，且布托啡諾組患者的胃腸功能恢復時間、術后住院時間、惡心嘔吐發生率也顯著低于嗎啡組(P<0.05)。可能機制如下。(1)當外源性阿片與胃腸道內阿片μ受體結合，興奮性和抑制性神經遞質的分泌都受到阻滯，打亂了胃腸道正常的節律性收縮和黏膜分泌，從而引起胃腸道功能紊亂、對水分的重吸收增加，導致黏膜組織水腫。使用外源性阿片肽類藥物時會影響胃腸道正常的分泌功能，導致胃腸黏膜屏障功能減弱，腸黏膜通透性增加，觸發炎性級聯反應，加重組織水腫。(2)與位于腸內神經系統上的阿片受體結合，抑制黏膜下神經叢的運動神經元釋放乙酰膽堿，減少胃腸道縱行肌收縮。(3)通過抑制神經遞質血管活性腸肽和一氧化氮釋放，增加環形肌收縮，導致胃腸道推進運動停止，進而增加了手術后腹脹、腹腔積液、吻合口瘺、腹腔感染等發生的概率。這也是使用阿片類鎮痛藥物導致便秘的原因之一，而使用阿片μ受體拮抗劑(如甲基納曲酮等)可以選擇性拮抗阿片類藥物導致的便秘[11]。更有研究表明激動胃腸道的κ受體可促進胃腸排空[12]。(4)與先天免疫受體Toll樣受體4(Toll-like receptors 4，TLR4)及其信號通路相互作用。嗎啡誘導的結腸蠕動抑制可以被TLR4拮抗作用緩解，而阿片類藥物不僅可以激活真正的阿片類受體，而且還能激活TLR4，由于其在先天免疫中起關鍵作用，可促進促炎細胞因子產生，這可能加重了組織的炎癥反應，導致組織水腫加重[13]。

嗎啡作為ICU內鎮痛的一線藥物，具有良好的鎮痛及鎮靜效果、以及價格上的絕對優勢，其應用較多受限于出現的胃腸道反應及成癮性等。本研究結果表明，腹部開放手術術后使用布托啡諾鎮痛相較于嗎啡更能有效地降低患者的IAP，尤其是對于腹腔感染嚴重、腹部開放手術后致使機體處于高度應激狀態患者的鎮痛治療。

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