心外膜脂肪體積、尿微量白蛋白/肌酐比值及血清炎癥因子水平與冠狀動脈病變程度分析

曹玉康，楊波，孫志軍，王錦達，張華巍，蔣博

(解放軍總醫院心血管內科，北京 100853)

冠心病是威脅人類健康的重要疾病之一，隨著人口老齡化，冠心病造成的社會經濟負擔日益加重。目前國內外研究發現心外膜脂肪組織(epicardial adipose tissue, EAT)與冠心病關系較為密切[1]，亦與房顫發病、射頻消融術后遠期復發及血栓栓塞風險關系密切[2,3]。EAT為一種緊貼心肌的特殊內臟脂肪，與心肌細胞共享冠狀動脈供血，亦參與炎癥反應[4]。有研究報道，冠心病患者EAT局部分泌炎癥因子水平較非冠心病者高[1,4]。但目前關于冠心病患者EAT聯合尿微量白蛋白/肌酐比值(urinary microalbumin/creatinine ratio,UACR)及血清炎癥損傷標志物水平的研究尚不豐富。本研究選取疑診冠心病入院的患者162例，分析心外膜脂肪組織體積(epicardial adipose tissue volume,EATV)、UACR及炎癥損傷因子與冠心病病變程度關系，希望進一步協助冠心病臨床診治。

1 對象與方法

1.1 研究對象

本研究為橫斷面研究，入選2016年3月至2017年8月解放軍總醫院心血管內科收治的疑診冠心病入院患者162例，年齡37～84(56.3±10.5)歲。入院后完善心臟冠狀動脈64層螺旋CT檢查，其中冠狀動脈狹窄并行造影檢查的患者130例(男性75例，女性55例)，根據冠狀動脈造影結果，即國際通用冠狀動脈介入與外科手術治療間協同評估[5](the synergy between percutaneous coronary intervention with TAXUS and cardiac surgery, SYNTAX)評分，分為低(≤22分)、中(23～32分)、高(≥33分)3組，冠狀動脈未見狹窄未能確診冠心病者32例(男性20例，女性12例)作為對照組。納入標準：既往未行冠狀動脈CT血管造影檢查；無造影手術檢查史、支架置入史及冠狀動脈搭橋手術史。排除標準：合并感染性疾病、肝腎功能不全、急慢性心力衰竭、腫瘤及內分泌疾病患者。入院后均詳細詢問患者病史，告知入選研究目的。抽血檢驗及有必要進一步冠狀動脈造影時已獲得患者知情同意。

1.2 方法

收集患者基本臨床資料，包括年齡、性別、體質量指數、收縮壓、舒張壓、心率、空腹血糖、丙氨酸氨基轉移酶(alanine aminotransferase,ALT)、天門冬氨酸氨基轉移酶(aspartate aminotransferase,AST)、血肌酐(serum creatinine,SCr)、尿酸(uric acid,UA)、白細胞(white blood cell，WBC)、血小板(platelets，PLT)、家族史、吸煙史、合并疾病史等。患者入院后留取次日晨尿的清潔中段尿，采用免疫比濁法檢測UACR。抽取次日清晨空腹靜脈血10 ml，于本院生化檢驗科嚴格按照說明書指定的酶聯免疫吸附試驗或乳膠凝集比濁法測定血清炎癥因子，包括脂蛋白相關磷脂酶A2(lipoprotein-associated phospholipase A2,Lp-PLA2)、分形趨化因子(fractalkine,FKN)、腫瘤壞死因子-α(tumor necrosis factor-α,TNF-α)、基質金屬蛋白酶-9(matrix metaloproteinase-9,MMP-9)、胰島素樣生長因子-1(insulin-like growth factor-1,IGF-1)、血清胱抑素 C(cystatin C,Cys C)。采用64層螺旋CT后處理Volumer軟件(西門子，德國)，人工逐層勾勒心外膜邊界,設定-250～-30 HU CT值為脂肪組織，對EATV進行自動定量檢測[6]。患者冠狀動脈造影手術檢查結果參照SYNTAX進行評分。SYNTAX評分用于評價無保護左主干病變和3支血管病變的復雜程度，首先獲得病變累及的部位數目，通過SYNTAX評分計算軟件根據權重系數及病變不良特征得出每個病變部位的積分，每個病變部位的積分相加得出SYNTAX積分，積分越高，反映冠狀動脈病變程度越重。

1.3 統計學處理

2 結 果

2.1 4組患者基本資料比較

4組患者SCr水平及吸煙史比例差異有統計學意義(P<0.05)；年齡、性別、體質量指數、收縮壓、舒張壓、心率、空腹血糖、ALT、AST、UA、WBC、PLT、冠心病家族史及合并疾病等其他參數差異無統計學意義(P>0.05；表1)。

2.2 4組患者的EATV、 UACR及血清炎癥因子水平比較

高評分組EATV、Lp-PLA2、FKN、MMP-9、Cys C及UACR水平顯著高于其他3組，IGF-1水平顯著高于對照組及中評分組，TNF-α水平顯著高于對照組及低評分組，差異均有統計學意義(P<0.05)。中評分組EATV、Lp-PLA2、MMP-9、TNF-α及UACR水平顯著高于對照組及低評分組，IGF-1水平顯著低于低評分組，FKN及Cys C水平顯著高于對照組，差異均有統計學意義(P<0.05)。低評分組EATV、IGF-1水平明顯高于對照組，差異有統計學意義(P<0.05；表2)。

表1 4組患者一般臨床資料比較

BMI: body mass index; SBP: systolic blood pressure; DBP: diastolic blood pressure; HR: heart rate; FBG: fasting blood glucose; ALT: alanine amino-transferase; AST: aspartate aminotransferase; SCr: serum creatinine; UA: uric acid; WBC: white blood cell; PLT: platelets; CHD: coronary heart disease; DM: diabetes mellitus; HLP: hyperlipidemia; CVD: cerebrovascular disease. 1 mmHg=0.133 kPa

2.3 EATV、UACR及血清炎癥因子水平與SYNTAX評分相關性分析

Pearson積距相關分析顯示，EATV(r=0.414)、UACR(r=0.69)、血清炎癥因子Lp-PLA2(r=0.72)、IGF-1(r=0.25)、FKN(r=0.52)、TNF-α(r=0.49)、MMP-9(r=0.67)、Cys C(r=0.15)與SYNTAX評分之間均呈正相關(P<0.05)。

2.4 冠心病危險因素的logistic多因素回歸分析

采用二分類logistic逐步回歸法，將變量入選標準定為0.05，剔除標準為0.10。將EATV、UACR及各血清炎癥指標納入模型中作為自變量，以是否患有冠心病作為因變量,經過入選剔除，最終得到IGF-1、MMP-9、Cys C、EATV為冠心病的危險因素(表3)。

3 討 論

隨著人口老齡化加速，冠心病已成為臨床常見疾病，其危險因素的拓展研究一直是學科研究的重點。本研究對初診入院的患者進行了較嚴格的控制，排除了既往診治冠心病的患者，根據冠狀動脈SYNTAX積分進行了分組，得到不同組患者的EATV、UACR及血清炎癥因子之間的差異有統計學意義(P<0.05)，其中高評分組EATV、UACR及血清炎癥因子顯著高于其他3組，中評分組EATV、UACR及大多炎癥因子水平亦顯著高于對照組及低評分組，而低評分組僅有EATV、IGF-1水平明顯高于對照組。總體呈現出冠狀動脈病變越重的患者，EATV、UACR以及血清炎癥因子水平越高，支持目前動脈粥樣硬化機制傾向于慢性炎癥導致的血管結構及功能異常的研究理論[7]，即動脈粥樣硬化機制具有炎癥損害、脂質沉積及聚集形成粥樣、血小板黏附的慢性損害特點。

為進一步研究EATV、UACR與冠心病病變之間的關系，我們進行了上述指標與反映冠心病病變程度的SYNTAX評分之間的相關性分析，發現EATV、UACR、多項血清炎癥因子水平與SYNTAX評分間存在正相關關系(P<0.05)，并經logistic回歸分析得到EATV、IGF-1、MMP-9、Cys C均為冠心病發病的危險因素。有研究證實，EAT與Genisi積分(反映冠狀動脈狹窄程度量表)、冠狀動脈病變支數具有相關性[7]。目前推測EAT在冠狀動脈血管慢性損害中起到重要作用。本研究4組患者的EATV依次顯著增加(P<0.05)，表明EATV作為內臟脂肪的一部分緊貼心臟，可能參與心肌重構、局部炎性等反應，為心臟病變發生發展提供基礎，這與國內外研究一致[1,8]。UACR誘發血管疾病的演變涉及內皮功能障礙，包括腎微血管損害、心腦血管甚至妊娠并發疾病[9]。UACR與SYNTAX評分之間相關系數達0.69，但回歸分析顯示UACR并不是冠狀動脈病變嚴重性的危險因素，這一結果不同于目前大多數研究，考慮可能與UACR為快速測量得到且計數范圍較大有關，因此有待進一步研究。另有研究指出，IGF-1具有抑制炎癥、抗氧化應激、抑制泡沫細胞形成的作用，可穩定冠狀動脈斑塊，是冠心病的保護因素[10]。而本研究結果顯示其為危險因素，亦有其他研究得出此結論[11]，這可能與本研究樣本量小有關，有必要擴大樣本量深入分析。此外，本研究得出MMP-9及Cys C為冠狀動脈病變的危險因素，MMP-9相關系數(r=0.67)高于Cys C(r=0.15)，但回歸方程中Cys C對冠心病影響的OR值最大。既往研究表明，MMP-9參與降解細胞外基質(基質膠原和彈性蛋白)，破壞血管形態和功能的完整性[12]。而Cys C是在早期病理狀態下釋放出來的，對從壞死或炎癥細胞釋放出來的組織蛋白酶的活性起調節作用，具有較好的敏感性[13]。考慮Cys C分泌早于MMP-9和IGF-1等因子，具有獨特優勢。

表2 4組患者EATV、UACR及血清炎癥因子水平比較

EATV: epicardial adipose tissue volume; Lp-PLA2: lipoprotein-associated phospholipase A2; IGF-1: insulin-like growth-1; FKN: fractalkine; MMP-9: matrix metaloproteinase-9; TNF-α: tumor necrosis factor-α; Cys C: cystatin C; UACR: urinary albumin/creatinine ratio. Compared with control group,*P<0.05; compared with low score group,#P<0.05; compared with milddle score group,△P<0.05

表3 影響冠心病發病的多因素logistic回歸分析

IGF-1: insulin-like growth-1; MMP-9: matrix metaloproteinase-9; Cys C: cystatin C; EATV: epicardial adipose tissue volume

另一方面，本研究相關性分析發現Lp-PLA2(r=0.72)、FKN(r=0.52)、TNF-α(r=0.49)與SYNTAX積分間亦呈正相關，他們都參與了炎癥的發生發展，甚至加重了炎癥損傷過程，可促進新血管形成[14,15]，增強單核巨噬細胞在炎癥反應中的作用，導致氧化應激和內皮損傷[15]。但回歸模型分析未得到支持上述指標作為冠心病危險因素的證據。相比前述危險因素，Lp-PLA2、FKN、TNF-α可能具有較廣泛的炎癥反應途徑而特異性較低[16]。不過本研究得到三者與冠心病冠狀動脈病變正性相關的結果，證實他們亦參與了血管慢性炎癥損害的過程，可在以后相關基礎層面研究中進一步分析。

綜上，冠心病患者EATV、UACR及血清炎癥因子(Lp-PLA2、IGF-1、FKN、TNF-α、MMP-9、Cys C)水平越高，冠狀動脈病變SYNTAX積分就越高，冠狀動脈病變程度越嚴重。IGF-1、MMP-9、Cys C、EATV可能為冠心病發病的危險因素，其中Cys C對冠心病的影響程度最大。

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