脂蛋白相關(guān)磷脂酶A2與冠狀動脈斑塊特征相關(guān)分析

武麗娜，李新華*，柴芳芳，趙曉燕

(鄭州大學：1第五附屬醫(yī)院心血管內(nèi)科，2第一附屬醫(yī)院心血管內(nèi)科，鄭州 450052)

近年對冠心病的研究表明，心臟急性事件的病理學基礎(chǔ)多數(shù)為易損斑塊破裂導致的血栓形成[1]。許多研究已經(jīng)表明炎癥與冠狀動脈粥樣硬化形成關(guān)系密切[2]，炎癥反應越活躍，斑塊越不穩(wěn)定，炎癥是斑塊易損性最重要的內(nèi)在因素之一。高敏C-反應蛋白(high-sensitivity C-reactive protein，hs-CRP)是公認的炎癥反應標志物，但其特異性較差。脂蛋白相關(guān)磷脂酶A2(lipoprotein-associated phospholipase A2，Lp-PLA2)與冠狀動脈病變也密切相關(guān)[3]。本研究旨在探討Lp-PLA2與冠狀動脈斑塊特征的相關(guān)性，以了解Lp-PLA2對冠心病患者的價值。

1 對象與方法

1.1 研究對象

回顧性分析2015年7月至2016年7月鄭州大學第五附屬醫(yī)院和第一附屬醫(yī)院心血管內(nèi)科行冠狀動脈造影(coronary angiography，CAG)檢查和血管內(nèi)超聲(intravascular ultrasound，IVUS)檢查的冠心病患者165例，根據(jù)IVUS結(jié)果分為穩(wěn)定斑塊組86例和易損斑塊組79例。其中穩(wěn)定斑塊組男性50例，女性36例，年齡(62.3±10.3)歲。易損斑塊組男性46例，女性33例，年齡(65.6±11.5)歲。納入標準：符合中華醫(yī)學會心血管病分會關(guān)于冠狀動脈粥樣硬化性心臟病的診斷及分類診斷標準[4]，CAG均發(fā)現(xiàn)血管狹窄≥50%。排除標準：CAG顯示血管正常或狹窄<50%、風濕性心臟病、心肌病、肝腎功能不全、急慢性炎癥性疾病、自身免疫病、惡性腫瘤。

1.2 CAG和IVUS檢查

CAG檢查采用標準的Judkins法，常規(guī)對每支血管進行≥3個的體位投射，由2位有經(jīng)驗的心血管內(nèi)科介入醫(yī)師對每支血管病變程度進行定量評估，記錄冠狀動脈病變程度。

CAG檢查明確冠心病的患者行IVUS檢查，將超聲探頭(相控陣型，20 mHz，美國VOLCANO公司)送至狹窄血管病變的遠端，并以0.5 mm/s的速度自動回撤至近端，同時連續(xù)記錄IVUS的灰階及虛擬組織學(virtual histology，VH)成像，將圖像刻錄至光盤并保存，分別由2位有經(jīng)驗的醫(yī)師進行分析。穩(wěn)定斑塊：CAG檢查顯示病變狹窄處均<70%，且IVUS檢查示斑塊為纖維性斑塊，無斑塊破裂和血栓形成。易損斑塊：CAG檢查發(fā)現(xiàn)≥1處的斑塊破裂或血栓形成，IVUS檢查顯示斑塊偏心指數(shù)(eccentricity index,EI)>0.5和(或)脂質(zhì)核占斑塊面積>50%，和(或)斑塊表面糜爛、潰瘍、破裂。

1.3 斑塊特征評估指標

動脈粥樣斑塊成分分為紅色壞死組織(necrotic tissue,NT)、白色鈣化組織(calcified tissue，CT)、黃色纖維化脂質(zhì)組織(fibro-lipid tissue，F(xiàn)LT)和綠色纖維組織(fibrous tissue，F(xiàn)T),測量各成分在斑塊中所占百分比，并計算以下指標。斑塊面積(plaque area，PA)：外彈力膜面積與管腔橫截面積的差值。斑塊負荷(plaque burden,PB)：斑塊面積和外彈力膜面積的比值。EI：最小斑塊與最大斑塊厚度的比值。血管重塑指數(shù)(remodeling index,RI)：病變處血管外彈力膜面積和參考部位近端與遠端外彈力膜面積平均值的比值，RI 0.95～1.05表示無重構(gòu)，RI<0.95表示負性重構(gòu)，RI>1.05表示正性重構(gòu)。

1.4 生化檢測

所有患者均于入院后第2天清晨空腹抽取肘靜脈血進行血常規(guī)、血糖、血脂、肝功能、腎功能等化驗，酶聯(lián)免疫吸附試驗測定Lp-PLA2 和hs-CRP水平。

1.5 統(tǒng)計學處理

2 結(jié) 果

2.1 2組患者基線資料比較

2組患者年齡、性別、高血壓、糖尿病、吸煙比例和甘油三酯(triglycerides,TG)、高密度脂蛋白膽固醇(high-density lipoprotein cholesterol,HDL-C)等差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)。易損斑塊組體質(zhì)量指數(shù)(body mass index,BMI)、血清 Lp-PLA2、總膽固醇(total cholesterol，TC)、低密度脂蛋白膽固醇(low-density lipoprotein cholesterol，LDL-C)、脂蛋白a[lipoprotein a，LP(a)]、hs-CRP均明顯高于穩(wěn)定斑塊組，且差異有統(tǒng)計學意義(P<0.05；表1)。

2.2 2組患者冠狀動脈斑塊特征比較

相比穩(wěn)定斑塊組，易損斑塊組纖維帽薄，PB、RI、EI和NT以及CT所占比例增高，F(xiàn)LT 和FT比例降低，差異具有統(tǒng)計學意義(P<0.05；表2)。

2.3 Lp-PLA2水平與IVUS結(jié)果的相關(guān)性分析

Lp-PLA2水平與斑塊成分中NT、PB、EI、RI成正相關(guān)，與纖維帽厚度成負相關(guān)，差異具有統(tǒng)計學意義(P<0.05；表3)。

表1 2組患者基線資料比較

BMI: body mass index; TC: total cholesterol; TG: triglycerides; LDL-C: low-density lipoprotein cholesterol; HDL-C: high-density lipoprotein cholesterol; LP(a): lipoprotein a; Lp-PLA2: lipoprotein-associated phospholipase A2; hs-CRP: high-sensitivity C-reactive protein

表2 2組患者冠狀動脈斑塊特征比較

PA: plaque area; PB: plaque burden; RI: remodeling index; EI: eccentricity index; NT: necrotic tissue; CT: calcified tissue; FLT: fibro-lipid tissue; FT: fibrous tissue

表3 血清Lp-PLA2水平與血管內(nèi)超聲指標的相關(guān)性

Lp-PLA2: lipoprotein-associated phospholipase A2; NT: necrotic tissue; CT: calcified tissue; FLT: fibro-lipid tissue; FT: fibrous tissue; PB: plaque burden; EI: eccentricity index; RI: remodeling index

2.4 影響斑塊穩(wěn)定性的多因素logistic回歸分析

以斑塊穩(wěn)定與否為因變量，以年齡、性別、高血壓、糖尿病、吸煙史、BMI、TC、TG、HDL-C、LDL-C、Lp(a)、Lp-PLA2為自變量進行l(wèi)ogistic回歸分析，結(jié)果顯示斑塊穩(wěn)定性的危險因素為高血壓、糖尿病、吸煙史、LDL-C、Lp-PLA2。具體結(jié)果見表4。

3 討 論

研究表明，與冠狀動脈狹窄程度相比較，動脈粥樣硬化(atherosclerosis，AS)斑塊的成分及穩(wěn)定性更重要[5]，其決定患者病情的嚴重性[6]。其中危害最大的是易損斑塊，多具有薄纖維帽(厚度<0.65mm)、較大脂質(zhì)池、斑塊易破裂與出血、炎細胞浸潤、平滑肌細胞缺乏等特征[7]，發(fā)生急性冠脈綜合征風險較大。IVUS是目前公認的評估斑塊易損性的“金標準”，有助于明確血管壁三層結(jié)構(gòu)，區(qū)分斑塊為穩(wěn)定或易損以指導介入治療[8]。

表4 斑塊穩(wěn)定性的多因素logistic回歸分析

LDL-C: low-density lipoprotein cholesterol; Lp-PLA2: lipoprotein-associated phospholipase A2

但IVUS為一項有創(chuàng)檢查，操作過程復雜、臨床費用較高，在大多數(shù)基層醫(yī)院開展較難，故篩選出相應的血清學指標來反映斑塊穩(wěn)定與否尤為重要。許多研究認為炎癥反應在AS的發(fā)生、發(fā)展中起重要作用。以往研究較多的炎癥因子是hs-CRP，其由肝臟合成，對心臟急性事件的預測特異性較差[9]。而Lp-PLA2是一種新型炎癥標志物，可能直接參與AS的發(fā)生、發(fā)展，對冠狀動脈事件有獨立預測價值[10]。

Lp-PLA2屬于磷脂酶A2超家族的一個亞類，主要由在冠狀動脈粥樣硬化中起關(guān)鍵作用的炎細胞如巨噬細胞和淋巴細胞產(chǎn)生[11]。在人體血循環(huán)中，Lp-PLA2約2/3與低密度脂蛋白顆粒結(jié)合，動脈壁上的低密度脂蛋白在氧化應激作用下可轉(zhuǎn)化成氧化型低密度脂蛋白，氧化型的低密度脂蛋白表面有較多的氧化磷脂，可激活低密度脂蛋白中的Lp-PLA2，產(chǎn)生溶血磷脂酰膽堿和氧化脂肪酸，導致巨噬細胞受刺激而出現(xiàn)增殖，趨化炎癥細胞，從而產(chǎn)生基質(zhì)金屬蛋白酶，誘導易損斑塊形成[12]，對AS的進展起促進作用，與斑塊喪失穩(wěn)定性甚至破裂密切相關(guān)[13]。Kolodgie等[14]發(fā)現(xiàn)，Lp-PLA2在穩(wěn)定斑塊中表達較少，而在易損或破裂斑塊中則大量表達。本研究表明穩(wěn)定斑塊組 Lp-PLA2水平明顯低于易損斑塊組，與既往研究一致。

本研究表明，Lp-PLA2水平與斑塊成分中NT、PB、ET、RI成正相關(guān)，與纖維帽厚度成負相關(guān)，提示Lp-PLA2水平增高與斑塊不穩(wěn)定密切相關(guān)。同時對影響斑塊穩(wěn)定性的諸多因素進行多因素logistic回歸分析，以斑塊穩(wěn)定與否為因變量，以年齡、性別、高血壓、糖尿病、吸煙史、BMI、TC、TG、HDL-C、LDL-C、Lp(a)、Lp-PLA2濃度為自變量進行分析，結(jié)果顯示斑塊穩(wěn)定性的危險因素為高血壓、糖尿病、吸煙史、LDL-C、Lp-PLA2濃度，說明Lp-PLA2 作為新型的炎癥指標，對斑塊的不穩(wěn)定性有一定預測價值。這與鄔建民等[15]研究結(jié)果一致：高Lp-PLA2水平與心血管事件發(fā)生率高相關(guān)，且獨立于其他危險因素和hs-CRP。

總之，血清Lp-PLA2在冠心病的發(fā)生、發(fā)展中具有重要的意義[16]，可作為標志物預測冠狀動脈斑塊的穩(wěn)定性，用于指導臨床實踐。

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