他莫昔芬對絕經前后乳腺癌患者子宮內膜的影響

江布英 吳耀忠 郭梓耘 黃德萍 雷 嘉

1.廣西壯族自治區梧州市紅十字會醫院婦科，廣西梧州 543002；2.廣西壯族自治區梧州市紅十字會醫院乳腺科，廣西梧州 543002

乳腺癌是我國女性發病率和死亡率較高的惡性腫瘤之一，發病高峰為40～50歲，比歐美國家提前約15年[1]。研究證實[2]，雌、孕激素受體陽性的乳腺癌患者手術切除或放化療后5年生存率低于雌、孕激素受體陰性者，腫瘤復發率升高。體外細胞和動物模型證實[3]，降低體內雌激素水平可以顯著抑制乳腺癌腫瘤細胞的活性。盡管手術及后續放、化療已經清除體內絕大多數癌細胞，但在雌激素作用下殘留的極少量腫瘤細胞仍可死灰復燃，增加癌癥復發和轉移的風險。因此，內分泌綜合治療是乳腺癌患者雌、孕激素受體陽性的重要輔助方法[4]。他莫昔芬作為選擇性雌激素受體調節劑，能競爭性結合靶器官的雌激素受體，阻斷雌激素介導的信號通路，從而抑制雌激素依賴性腫瘤的生長[5]。美國國立衛生研究所推薦他莫昔芬作為所有激素受體陽性的乳腺癌患者術后輔助治療的標準藥物，也是第一個被FDA批準用來減少絕經前、后乳腺癌婦女高危因素的腫瘤化學預防藥物[6-7]。

然而，隨著臨床應用的增多逐漸發現，長期應用他莫昔芬對子宮內膜的影響隨體內雌激素濃度變化而表現不同[8]。高雌激素情況下表現為抗雌激素作用，而低雌激素情況下表現為弱雌激素樣作用。絕經后乳腺癌婦女長期使用他莫昔芬，增加子宮內膜病變，甚至子宮內膜癌發生的風險[9]。目前我國對絕經前使用他莫昔芬患者的子宮內膜變化研究較少。因此，該研究通過隨訪乳腺癌患者術后或化療后長期服用他莫昔芬對不同絕經狀態下子宮內膜的病理學影響，并探討適宜的隨訪策略，早期發現和治療子宮內膜病變。

1 資料與方法

1.1 一般資料

連續選取2014年3月～2017年3月于本院確診乳腺癌患者共90例，經病理證實為雌、孕激素受體陽性，其中未絕經患者40例，絕經患者50例；隨訪至2018年1月，兩組臨床資料不完善或失隨訪各5例，根據患者是否絕經分為兩組，最終入組未絕經患者35例，絕經患者45例，未絕經組隨訪中位時間25.5個月，絕經組27.5個月。其中未絕經組女性年齡38～52歲，平均（44.6±12.3）歲，腫瘤TNM分期Ⅰ～Ⅱ期20例，Ⅲ～Ⅳ期15例，手術切除25例（71.43%），化療27例（77.14%），雌激素受體陽性18例，孕激素受體陽性7例，兩者均陽性10例；絕經組年齡48～70歲，平均（57.6±10.3）歲，腫瘤TNM分期Ⅰ～Ⅱ期25例，Ⅲ～Ⅳ期20例，手術切除 31例（68.89%），化療34例（75.56%），雌激素受體陽性19例，孕激素受體陽性10例，兩者均陽性16例；兩組患者TNM分期、手術切除率、化療率和雌、孕激素受體陽性類型均具有可比性（P＞ 0.05）。

納入標準：（1）年齡18～65歲；（2）經病理證實為雌、孕激素受體陽性；（3）臨床資料完善，取得知情同意權。排除標準：（1）合并其他腫瘤；（2）嚴重基礎疾病；（3）妊娠、哺乳期婦女。

1.2 研究方法

兩組患者均口服他莫昔芬（揚子江藥業集團有限公司，H32021472）20mg/d，分兩次服用。至隨訪截止，觀察兩組患者月經和異常陰道流血情況，無月經改變或異常陰道出血者，每3～6個月檢查陰道B超1次，每年行宮頸細胞學檢查1次，排除宮頸疾病；有月經改變或異常陰道出血者，或陰道B超提示內膜回聲改變，絕經后內膜厚度＞4mm，須行宮腔鏡檢查或子宮內膜活檢診斷子宮內膜的病理改變。

觀察兩組患者月經和異常陰道流血情況，結合陰道B超、宮腔鏡或子宮內膜活檢診斷子宮內膜的病理改變。

1.3 統計學方法

采用SPSS20.0統計軟件進行數據處理，計量資料以（）表示，組間比較采用獨立樣本t檢驗；計數資料用[n（%）]表示，組間比較采用χ2檢驗；P＜0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 兩組月經和異常陰道流血情況

未絕經組中有1例月經稀發，有2例經期延長，有3例不規則出血，有2例接觸性出血，有2例血性分泌物，異常引導流血發生率為28.57%；絕經組中發生1例不規則出血，發生1例接觸性出血，發生率為4.44%。未絕經組異常陰道流血發生率顯著高于絕經組，差異有統計學意義（P＜0.05）。見表1。

2.2 兩組子宮內膜改變的比較

未絕經組中有1例發生功能性內膜改變，有1例發生內膜萎縮，有1例發生囊性萎縮，有1例發生單純性增生，子宮內膜病變發生率為11.43%，絕經組中發生功能性內膜改變3例，發生內膜萎縮4例，發生囊性萎縮2例，發生內膜息肉1例，發生單純性增生3例，發生復雜性增生1例，發生率為31.11%。未絕經組子宮內膜病變發生率顯著低于絕經組，差異有統計學意義（P＜0.05）。見表2。

表1 兩組異常陰道流血情況的比較[n（%）]

表2 兩組子宮內膜改變的比較[n（%）]

表3 陰道B超與宮腔鏡診斷子宮內膜病變的價值[n（%）]

2.3 陰道B超與宮腔鏡診斷子宮內膜病變的價值

兩組患者共診斷子宮內膜病變18例（22.50%），無子宮內膜病變62例。陰道B超診斷無子宮內膜病變的準確性顯著高于診斷子宮內膜病變，差異有統計學意義（P＜0.05）；宮腔鏡診斷子宮內膜病變和無子宮內膜病變均有較高的準確性。見表3。

3 討論

他莫昔芬在臨床上是一類降低絕經前后乳腺癌婦女高位因素的藥物，隨著此藥物的廣泛使用，人們對他莫昔芬對子宮內膜的影響越來越關注。他莫昔芬能夠對雌激素與受體的結合進行干擾，還能夠有效抑制雌激素對腫瘤細胞的依賴性，無拮抗作用。他莫昔芬藥物在子宮內膜中能夠激活因子，發揮雌性激素的作用，長期使用他莫昔芬藥物能夠避免不典型增生、內膜增厚。劉朋等[10]研究共納入212例女性乳腺癌和乳腺增生患者，其中，絕經前32例（15.1%），絕經后180例（84.9%），服用他莫昔芬后不良反應以子宮內膜息肉多見，絕經期婦女最多見。他莫昔芬長期應用可導致子宮內膜增生、息肉、卵巢囊腫形成，甚至子宮內膜癌，發生機制可能與細胞凋亡改變、端粒酶逆轉錄酶基因表達增加、ER-β表達以及息肉惡變等有關[11]。我國有大量絕經前乳腺癌患者服用他莫昔芬的時間相對更長。因此，本研究通過隨訪乳腺癌術后長期服用他莫昔芬的患者，探討他莫昔芬對絕經前和絕經后患者子宮內膜的不同病理學影響，從而指導臨床隨訪策略，及時、早期治療子宮內膜病變。

通過該研究得出：未絕經組共發生異常陰道流血10例（28.57%），異常陰道流血率顯著高于絕經組（4.44%），子宮內膜病變發生率顯著低于絕經組（11.43% vs 31.11%），差異有統計學意義（P＜0.05）。研究顯示[12]，他莫昔芬使用后生殖系統不良反應發生率高達70.3%。李新君等[13]研究表明，他莫昔芬可導致陰道黏膜病變，陰道分泌物增加，陰道干澀、性交痛；增加子宮腺肌病和子宮肌瘤；導致子宮內膜增生和子宮內膜癌；以及卵巢囊腫形成。研究統計絕經前婦女比絕經后婦女更易發生子宮內膜病變[14]。當他莫昔芬抑制ER陽性的乳腺癌細胞生長時，卻刺激子宮內膜細胞增生，子宮內膜腺體呈囊性擴張樣水腫或形成息肉，腺上皮細胞萎縮或化生，使子宮內膜呈現息肉-增生-惡性變變化過程[15]。

進一步研究顯示，陰道B超診斷無子宮內膜病變的準確性顯著高于診斷子宮內膜病變，差異有統計學意義（96.77% vs 55.56%，P＜0.05）；宮腔鏡診斷子宮內膜病變和無子宮內膜病變均有較高的準確性（98.39% vs 88.89%）。他莫昔芬引起的不同并發癥可采取不同的處理方法，如陰道潤滑劑、手術剝除子宮肌瘤或囊腫、宮腔鏡下定點活檢、全子宮切除術等[16]。乳腺癌術后口服他莫昔芬患者，每3～6個月復查1次盆腔或陰道超聲，出現陰道異常流血或超聲發現子宮內膜厚度超過4mm，或質地不均，應行診斷性刮宮，排除子宮內膜惡變[17]。宮腔鏡監測下定點活檢可準確采取病變內膜，缺點是費用較高、有創性[18]。

綜上所述，他莫昔芬對乳腺癌患者不同絕經狀態下子宮內膜的病理學影響不同，應制定適宜的隨訪策略，早期發現和治療。