臨床藥師參與的腦出血患者持續發熱的病例分析

鄭俊敏 程 慧

1.武漢亞洲心臟病醫院藥學部，湖北武漢 430022；2.湖北省襄陽市中醫醫院藥學部，湖北襄陽 441000

腦出血是臨床常見危重癥之一，發熱是腦出血常伴有的臨床表現，可使腦血流量增加，腦氧代謝率增加造成顱內壓增高，加之神經元極易受熱的損害，使腦損害加重而危及生命。腦出血患者病情危重，變化迅速，出現持續發熱要積極尋找原因，及時對癥處理。本文對1例持續發熱的腦出血患者的臨床資料實施回顧分析，主要評估及研究臨床藥師參與到持續發熱的腦出血患者臨床治療中的效果及價值，希望為持續發熱的腦出血患者臨床治療及用藥提供一定的依據和參考，以便改善持續發熱腦出血患者的病情。

1 一般資料

基本信息：患者，男，58歲，體重60kg，患者2小時前打麻將時突發右側肢體無力，伴言語含糊不清，伴小便失禁，神志模糊，由家屬送入我院急診，頭部CT提示左側丘腦出血破入腦室，以腦出血收入我院神經外科。入院后急診行神經內鏡下顱內血腫清除術+脈絡叢燒灼術+腦室外引流術，術后患者病情危重，轉入重癥醫學科繼續治療。

既往史:既往有高血壓、糖尿病，血壓、血糖控制尚可。

體格檢查：T：36.8℃，P：84次/分，R：19次/分，BP：190/108mm Hg。神志淺昏迷，雙肺呼吸音清，未聞及干濕啰音及胸膜摩擦音。雙下肢無水腫。

入院診斷：1. 丘腦出血； 2. 腦室出血； 3. 高血壓Ⅲ期； 4. 糖尿病； 5. 肺部感染。

輔助檢查：2017年12月20日胸部CT提示雙肺下葉稍高密度影，少許炎性病變可能；2017年10月22日胸部CT提示雙肺下葉稍高密度影較前稍增多，炎性病變可能；2017年10月28日胸部CT提示雙肺稍高密度影較前稍減少，炎性病變可能。腦脊液檢查：見表1。

表1 腦脊液檢查

2 診療經過

2018年1月19日轉入重癥監護室，患者入院后給予抗感染[頭孢呋辛（華北制藥河北華民藥業有限責任公司，H20031237），靜脈滴注，1次1.5g，間隔12小時給藥1次]、護胃[奧美拉唑（威特(湖南)藥業有限公司）,H20143185]、祛痰止咳平喘[異丙托溴銨（Laboratoire Unither，H20100608），靜脈注射，1次80mg，1天2次，布地奈德（AstraZeneca Pty Ltd，H20140474），霧化吸入，1次 2.5mg，1天 3～ 4次，氨溴索（晉城海斯制藥有限公司，H20130001），靜脈注射，1次30mg，間隔8小時給藥1次]、護腦[醒腦靜（大理藥業股份有限公司，Z53021638），靜脈滴注，1次20mL，1天 1次，腦苷肌肽（吉林振澳制藥有限公司，H22025067），靜脈滴注，1次20mL，1天1次，甘露醇（湖南康源制藥有限公司，H20103447），靜脈滴注，1次125mL 20%甘露醇，間隔8小時給藥1次]、降壓[比索洛爾（北京華素制藥股份有限公司，H20090188），口服，1次 1.25mg，1天1次，硝苯地平（上海新亞藥業高郵有限公司，H32024060），口服，1次20mg，1天2次]、腸內營養、腦室引流等對癥治療。

主要的抗感染治療方案為：頭孢呋辛針（華北制藥河北華民藥業有限責任公司，H20031237）1.5g ivgtt q12h（1.19～ 1.20）、頭孢哌酮他唑巴坦針（山西普德藥業股份有限公司，H20123099）（4：1）2g ivgtt q12h（1.21～ 1.30）、莫西 沙 星 針（南京優科制藥有限公司，H20130039）0.4g ivgttqd（1.22～1.30）、氟康唑（江西閃亮制藥有限公司，H20073920）0.4g ivgtt qd（1.23 ～ 1.30）、利奈唑胺（Pharmacia&UpjohnCompany，H20130609）0.6g ivgtt q12h（1.27 ～ 1.30）。

患者于2018年1月20日出現發熱，20日體溫最高 37.5℃、21日 38.5℃、22日 39.4℃、23日39℃、24日38.2℃、25日38.9℃、26日38.9℃、27 日 38.5℃，之后體溫恢復正常，期間持續給予給予物理降溫處理。見圖1。

圖1

3 患者體溫反復升高的原因有哪些？

3.1 常見的腦出血發熱原因

3.1.1 中樞性高熱發病后即出現高熱可能由于病變損害了丘腦下部的體溫調節中樞 其特點是患者常突然持續高熱，體溫可達40℃～4l℃，無感染癥狀，無汗，皮膚干燥，軀體溫度高于肢體溫度并隨氣溫的變化而有波動。

3.1.2 感染熱 一般于腦出血48h后發生，發熱持續時間較長，有感染病灶及感染征象如肺部感染體征及血象白細胞增高等，感染熱在腦出血發熱中最常見。

3.1.3 吸收熱因出血后血液被機體吸收所致，一般在出血2～3d后發生，持續一周左右，體溫不超過38℃，可自行緩解。

3.1.4 脫水熱是采取大量的脫水劑實施利尿而引發腦組織出現嚴重脫水情況、導致腦細胞以及體溫相關調節中樞出現受損情況引發的發熱癥狀。

3.2 該患者發熱的原因分析

患者入院后間斷發熱，給予持續物理降溫后并未下降，可排除中樞性高熱。患者發熱最高溫39.4℃，可排除吸收熱可能。患者入院后并未使用大量脫水劑，也可排除腦組織嚴重脫水導致的發熱。入院后查白細胞19.03×109/L，中性粒細胞百分比96.9%，降鈣素原0.09ng/mL，提示有感染指證，考慮為感染熱。

3.3 該患者持續發熱的原因分析

3.3.1 肺部感染未控制 該患者社區發病，胸部CT提示有炎性感染可能，有發熱、肺部濕啰音等癥狀和體征，可診斷為CAP[1]，給予頭孢哌酮他唑巴坦2g ivgtt q12h治療。患者有高血壓、高血糖等基礎疾病，應考慮腸桿菌科感染可能，入ICU后有導管植入為產ESBL酶的高危人群，頭孢哌酮他唑巴坦可覆蓋產ESBL的抗桿菌科細菌，選用該藥為合理。估算肌酐清除率（140-58）×60/0.818/57=105.5mL/min在正常范圍，無需調整劑量。但該藥DDD值為4g，2g q12h給藥劑量時頭孢哌酮日劑量為3.2g，未達到該藥DDD值，劑量偏小。

給藥兩天后復查胸部CT，發現炎性較前進展，雖WBC、N%及PCT均較前有所下降，但患者仍發熱，考慮未覆蓋非典型病原可能。肺炎鏈球菌和肺炎支原體是CAP重要的病原體[2-5]，加用莫西沙星加強抗陽性菌和覆蓋非典型病原體的作用。莫西沙星在肺部濃度較高，針對肺部感染加用莫西沙星0.4givgtt qd是合理的。22日加用莫西沙星后患者體溫仍有上升趨勢，考慮到頭孢哌酮他唑巴坦和莫西沙星基本覆蓋了肺部感染的常見病原菌，且PCT呈下降趨勢，PCT對于診斷細菌感染是具有較高的特異性的，PCT的下降意味著抗細菌感染的治療是有效果的[6]，此時要考慮患者真菌感染的可能。

藥師分析該患者的真菌感染的風險，該患者有（1）發病危險因素：T＞38℃，體內留置導管等危險因素；（2）臨床特征：符合次要的臨床特征：給予積極的抗生素治療后無效且持續發熱＞96h，肺部有啰音。滿足（1）（2）可符合真菌擬診的診斷[7]。ICU患者出現侵襲性真菌病相關病原菌多包含念珠菌以及曲霉，而且ICU患者出現侵襲性真菌感染情況主要為念珠菌，白念珠菌則為最常見的一種病原菌。曲霉大多在潮濕而陰暗以及通風較差的環境內存在，曲霉的孢子在空氣內飄浮存在，而容易被人體所吸入。此例患者不存在曲霉環境接觸史，且免疫功能尚可，曲霉感染的可能性較小。對于念珠菌感染，推薦ICU患者經驗性使用抗真菌藥物[8]，氟康唑主要針對念珠菌感染有效，建議醫生選用氟康唑0.4g，醫生采納。23日給予氟康唑后，患者仍間斷低熱，暫未調整抗感染方案，給予物理降溫和雙氯芬酸鈉栓退熱。

26日該患者又出現高熱38.9℃，PCT、CRP較高，且床邊支氣管鏡可見大量膿痰，這和MRSA致病相關特征是相符合的。住院時間比較長、采取侵入性相關操作的項目比較多、長時間應用廣譜的抗菌藥物和應用抗菌藥物的種類比較多是醫院出現MRSA感染的常見危險因素[9]。存在 MRSA 感染相關危險因素中的任何一種，比如，90d之內曾經采取靜脈予以抗生素治療、所處病區的MRSA 檢出概率大于20%、MRSA相關流行狀況未知，或是存在高死亡風險，則建議給予患者一 種抗 MRSA相關藥物進行治療[10]。患者所在病區為ICU，MRSA檢出率為25%，且侵入性操作項數多，有MRSA感染的危險因素。如果需要經驗覆蓋MRSA的HAP相關患者，則建議采取萬古霉素治療或是利奈唑胺治療[10]。該患者存在上述危險因素，需考慮MRSA的可能，臨床藥師建議醫生加用利奈唑胺0.6g ivgtt q12h治療，醫生采納。27日給予該藥后患者體溫降至正常。

3.3.2 合并顱內感染 由于該患者為顱內出血，考慮有顱內感染的可能，對腦脊液進行培養后發現糖、氯、蛋白、白細胞均高，暫不能排除顱內感染[11]可能，根據《中國神經外科重癥患者感染診治專家共識》顱內感染主要的病原菌為凝固酶陰性葡萄球菌、金黃色葡萄球菌及腸球菌等G+,以MRSA多見。該患者血糖控制不佳，顱內引流管放置時間＞72h等中樞神經系統感染危險因素，有臨床表現（意識障礙，有癲癇癥狀，全身感染癥狀包括體溫異常、WBC增多等），不完全符合臨床標準，需腰穿進行培養進一步明確感染。考慮顱內感染抗菌藥物可選擇透過血腦屏障較好的藥物，能兼顧肺部和顱內感染，莫西沙星分子量小、蛋白結合率低，在炎癥狀態下可較好的透過血腦屏障，對顱內感染效果較好[12]。2018年1月26日復查腦脊液后，糖、氯、白細胞較之前下降，蛋白較前變多，糖、白細胞、蛋白仍偏高。給予利奈唑胺，利奈唑胺能較好的透過血腦屏障，對顱內感染效果較好，使用兩天后體溫恢復正常，說明顱內感染可能性較大。

4 討論

高血壓腦出血患者發熱可影響疾病的轉歸，患者的體溫越高，其首次高熱的發生時間越早，其高熱的持續時間越長，則其預后生活質量是越差的。

本文相關結果呈現，本例腦出血患者出現反復發熱主要是由于肺部感染未得到有效控制及合并存在顱內感染，臨床藥師參與到腦出血發熱患者的臨床治療中，有助于患者的藥物合理選取，改善患者病情，獲得良好效果。因此，需積極查找腦出血患者出現反復發熱原因，給予藥物治療的同時還需給予完善的護理，具體如下，（1）對于中樞性發熱，一般藥物降溫效果差，物理降溫效果好。（2）對于吸收熱，體溫不會太高，可不予以處理。（3）對于感染性高熱，對患者開展感染積極控制且開展物理降溫處理，如果患者的體溫高于38.5℃，需要給予頭部（采用冰枕或是冰袋）局部降溫處理；如患者的體溫高于39℃，需要給予頭部（采用冰枕或是冰袋）局部降溫處理的基礎上，聯合頸部、腋部、腹股溝部相關淺表大血管位置冰敷處理、酒精擦浴處理，且對患者進行4℃冷卻液體，靜滴，將患者的血液循環溫度降低；如果患者保持持續高熱而不退，則需要采取100mL冰鹽水 加100mg阿司匹林進行保留灌腸處理，且予以患者冬眠治療，并主要盡早降溫，以便獲得更好效果[13-15]。

總之，臨床上遇到腦出血發熱患者，臨床藥師要學會從多方面去分析發熱原因，在醫生對患者治療時可進行用藥監護，給臨床提供用藥指導建議，提高治療效果，減輕患者經濟負擔，提高患者生存質量。