大劑量甲氨蝶呤治療小兒ALL的血藥濃度與不良反應(yīng)觀察

王朝榮

（河南省鄭州兒童醫(yī)院血液腫瘤科　鄭州　450007）

急性淋巴細胞白血?。ˋLL）是一種淋巴細胞T系或B系細胞在骨髓內(nèi)異常增生的惡性腫瘤性疾病，發(fā)病后將對正常造血功能產(chǎn)生抑制，并可侵及骨髓外細胞，威脅患者生命安全[1]。為明確HD-MTX治療小兒ALL的血藥濃度與不良反應(yīng)，現(xiàn)選取我院收治的36例患兒作為研究對象進行了相關(guān)研究?，F(xiàn)報告如下：

1　資料與方法

1.1一般資料選取2016年8月～2017年8月我院收治的80例ALL患兒作為研究對象，男女比例44∶36，年齡 6個月 ～9歲，平均年齡（6.13±2.34）歲；體質(zhì)量 10～30 kg，平均體質(zhì)量（20.12±3.41）kg；B細胞系 ALL（B-ALL）45例，T細胞系 ALL（T-ALL）35例。所有患兒均經(jīng)骨髓檢查診斷確診為緩解期的ALL患兒，排除極度不配合治療的患兒。

1.2治療方法所有患兒均按5 g/m2的劑量給予HD-MTX治療，具體方法：給予總量1/6的MTX（≤500 mg次）作突擊量，于0.5 h內(nèi)快速靜滴，剩余的劑量在23.5 h內(nèi)維持勻速滴入；在突擊量滴入0.5～2 h后，給予1次三聯(lián)鞘注（5 mg地塞米松＋35 mg阿糖胞苷＋12.5 mg甲氨蝶呤）。開始滴入MTX 36 h后，采用四氫葉酸鈣（CF）進行解救，維持15 mg/（m2·次）的劑量，每6小時靜脈注射給藥1次，根據(jù)血藥濃度追加CF解救劑量與次數(shù)。給予藥物治療1～3 d，均行堿化尿液[劑量分別為130、100和80 ml/（m2·d）]與水化[劑量分別為3、2.5和2 L/（m2·d）]治療，并同時進行預(yù)防性保護心臟和肝臟功能的治療。

1.3觀察指標 （1）采用酶放大免疫法（EMIT）測定不同給藥時間的血藥濃度并進行比較：在靜滴MTX后24 h始，每24小時抽取患兒靜脈血2ml，離心取血漿，采用Viva-E全自動藥物濃度監(jiān)測系統(tǒng)測定MTX血漿濃度；（2）比較B-ALL與T-ALL患兒的CF解救次數(shù)；（3）觀察B-ALL與T-ALL患兒給藥48h時的不良反應(yīng)，包括肝功能損害、消化道反應(yīng)和黏膜炎等。

1.4統(tǒng)計學方法數(shù)據(jù)處理采用SPSS17.0統(tǒng)計學軟件，計數(shù)資料以%表示，采用χ2檢驗，計量資料以表示，采用t檢驗。P＜0.05為差異有統(tǒng)計學意義。

2　結(jié)果

2.1不同給藥時間的血藥濃度比較B-ALL與T-ALL患兒在給藥72 h時MTX濃度均較給藥48 h時低，差異均有統(tǒng)計學意義，P＜0.05。見表1。

表1　不同給藥時間的血藥濃度比較（μmol/L，

表1　不同給藥時間的血藥濃度比較（μmol/L，

注：與給藥48 h組相比較，*P＜0.05。

給藥時間　B-ALL　T-ALL 48 h 72 h t P 6.39±1.81 2.48±0.76*17.814 9＜0.05 2.15±1.14 1.09±0.64*7.251 9＜0.05

2.2B-ALL與T-ALL患兒CF解救次數(shù)比較B-ALL患兒的CF解救次數(shù)為（8.21±5.08）次，低于T-ALL患兒的（11.02±5.73）次，差異有統(tǒng)計學意義，t=2.320 5，P＜0.05。

2.3B-ALL與T-ALL患兒給藥48 h時不良反應(yīng)比較T-ALL患兒肝功能損害、消化道反應(yīng)及黏膜炎的發(fā)生率較B-ALL患兒高，差異有統(tǒng)計學意義，P＜0.05。見表 2。

表2　B-ALL與T-ALL患兒給藥48 h時不良反應(yīng)比較[例（%）]

3　討論

本研究中，B-ALL與T-ALL患兒在給藥72 h時MTX濃度均較給藥48 h時低，差異均有統(tǒng)計學意義，P＜0.05；B-ALL患兒的 CF解救次數(shù)為（8.21±5.08）次，低于 T-ALL 患兒的（11.02±5.73）次，差異有統(tǒng)計學意義，t=2.320 5，P＜0.05；給藥48 h時，T-ALL患兒肝功能損害、消化道反應(yīng)及黏膜炎的發(fā)生率較B-ALL患兒高，差異有統(tǒng)計學意義，P＜0.05。該結(jié)果與于春梅[2]的研究結(jié)果相似，表明ALL患兒在HD-MTX給藥48 h時血藥濃度較高，患兒不良反應(yīng)的發(fā)生率亦較高。

MTX的作用機制主要為經(jīng)抗葉酸代謝，引起DNA合成障礙，進而對腫瘤細胞增殖產(chǎn)生影響，發(fā)揮抗腫瘤作用。HD-MTX治療ALL無靶向性，作用于患兒機體后可對正常細胞產(chǎn)生作用，使正常細胞分裂速度加快，且大劑量給藥對骨髓和黏膜等器官也有損害[3]。因此，臨床上需加強對MTX血藥濃度的監(jiān)測，根據(jù)患兒機體MTX濃度進行不同次數(shù)和劑量的CF解救治療，從而達到減輕MTX細胞毒性作用的目的，并實現(xiàn)最佳治療，促進患兒預(yù)后改善。臨床上監(jiān)測MTX血藥濃度的方法為經(jīng)酶放大免疫法（EMIT），該法具有準確性高、操作簡便和耗時短等優(yōu)勢，因而被廣泛應(yīng)用[4]。由本研究結(jié)果可知，HD-MTX給藥48 h后，患兒體內(nèi)的血藥濃度較高，其肝功能損害、消化道反應(yīng)及黏膜炎等不良反應(yīng)也相應(yīng)較多；而給藥72 h后的血藥濃度較低，不良反應(yīng)發(fā)生率亦隨之降低；提示MTX血藥濃度愈高，則不良反應(yīng)愈多[5]。所以，為減輕MTX不良反應(yīng)，臨床治療期間，應(yīng)對患兒的MTX血藥濃度進行嚴密監(jiān)測，針對血藥濃度較高的患兒應(yīng)及時進行CF解救治療。此外，在應(yīng)用HD-MTX治療ALL患兒時，應(yīng)使患兒處于較良好的身體狀態(tài)，注意保護患兒的肝功能及皮膚黏膜，做好堿化和水化，從而降低不良反應(yīng)的發(fā)生率。本次研究受多種因素的影響，尚未對HD-MTX血藥濃度與不良反應(yīng)之間的關(guān)系做詳盡分析，仍需進一步研究。

綜上所述，采用大劑量甲氨蝶呤治療小兒急性淋巴細胞白血病，主要不良反應(yīng)為肝功能損害、消化道反應(yīng)和黏膜炎，應(yīng)實時監(jiān)測患兒的MTX血藥濃度，及時調(diào)整CF解救劑量，以確保用藥安全，但也應(yīng)避免過度CF解救治療對療效產(chǎn)生影響。

[1]陳再生,鄭靈,陳以喬,等.兒童急性淋巴細胞白血病誘導(dǎo)緩解期感染的病原菌及耐藥情況分析[J].中國當代兒科雜志,2017,19(2):176-181

[2]于春梅.評估大劑量甲氨蝶呤治療小兒急性淋巴細胞白血病的血藥濃度與不良反應(yīng)[J].中國實用醫(yī)刊,2017,44(2):112-114

[3]白峰巖.急性淋巴細胞白血病患兒p16蛋白及DNA水平的表達及意義[J].中國婦幼保健,2015,30(20):3418-3420

[4]努爾古麗,郭熙英.兩種不同大劑量甲氨蝶呤治療小兒急性淋巴細胞白血病的不良反應(yīng)[J].中國綜合臨床,2015,31(10):875-878

[5]楊聰琴,陳娟.大劑量甲氨蝶呤治療小兒急性淋巴細胞白血病毒副反應(yīng)觀察[J].中國現(xiàn)代藥物應(yīng)用,2014,8(4):140-141