基于數據挖掘的慢性阻塞性肺疾病急性加重期中醫臨床用藥規律探討※

季秀麗

慢性阻塞性肺疾病（慢阻肺）是一種常見的、可以預防和治療的疾病，以持續呼吸癥狀和氣流受限為特征，通常是由于明顯暴露于有毒顆粒或氣體引起的氣道和/或肺泡異常所導致。最常見的呼吸癥狀包括呼吸困難、咳嗽和（或）咳痰。這些癥狀可能未被患者報告[1]。慢阻肺急性加重（acute exacerbation of chronic obstructive pulmonary disease， AECOPD） 定義為呼吸系統癥狀急性惡化，典型表現為呼吸困難加重、咳嗽加劇、痰量增多和/或痰液呈膿性，超出日常的變異。AECOPD是一種臨床除外診斷，臨床和/或實驗室檢查沒有發現其他可以解釋的特異疾病（如肺炎、充血性心力衰竭、氣胸、胸腔積液、肺栓塞、心律失常等）[2]。

近年來，慢阻肺的發病率和病死率上升迅速，據統計，當前慢性阻塞性肺疾病在全球人群中發病率大約是10%。預計到2020年，全球慢阻肺病死率將從1990年的第4位上升到第3位[3]。根據流行病學調查，我國40歲以上人群中慢阻肺患病率高達8.2%[4]，慢阻肺患者每年發生約0.5~3.5次的急性加重，是慢阻肺患者死亡的重要原因。現如今，慢性阻塞性肺疾病已成為一個重要的公共健康問題，西醫對于COPD藥物治療的主要目的在于減輕癥狀，減少急性加重的頻率和嚴重程度，但西醫目前仍缺乏特效藥物和方法，且抗生素、糖皮質激素的長期使用會帶來一定的副作用。從中醫角度來講，COPD屬于 “肺脹”、“喘證”范疇，中醫中藥的整體觀念和辨證論治具有獨特優勢，中西醫結合治療能有效改善AECOPD患者的呼吸困難等癥狀，提高生活質量。本文擬通過關聯性分析方法研究近年來文獻報道中，中醫治療AECOPD的中藥用藥規律，為中西醫結合治療COPD提供藥物參考。現報告如下。

1　資料與方法

1.1文獻來源 以中國期刊全文數據庫（CNKI）為主要檢索目標，以“慢性阻塞性肺疾病 ”、“急性加重期”、“中醫中藥”為主題，學科選擇“中醫學/中藥學/中西醫結合”，對1997—2017年所報道的中藥方劑治療COPD急性加重期的臨床文獻進行檢索和篩選。

1.2納入標準（1）明確診斷為COPD且為急性加重期的文章；（2）以中醫中藥聯合西醫治療為主要治療方法；（3）臨床觀察中療效顯著的中藥方劑；（4）臨床樣本量不小于30例；（5）明確給出主要方藥組成的處方。

1.3排除標準 （1）非中藥方劑治療AECOPD的文章，如單味藥、中成藥；（2）名老中醫經驗總結、中西醫結合綜述性及個案報道文章；（3）重復引用的中藥方劑僅采用一次；（4）霧化、針灸等非處方臨床治療。

1.4處方錄入與核對 用“中醫傳承輔助系統v2.5”錄入數據，包括病機、證型、治法、方藥。為確保數據的準確性，由2人進行數據錄入、審核，最后應用軟件中“數據分析”功能進行用藥規律挖掘。

2　數據分析

2.1頻數分析 應用“中醫傳承輔助系統v2.5”，將錄入處方中的藥物依照頻數由大到小排序，導出結果。

2.2處方規律分析 將“支持度個數”（表示在所有藥物中同時出現的次數）設為96.“置信度”設為0.6，得到若干藥物組合，將出現頻數由高到低進行排序，導出結果。

2.3新方分析 采用相關度5、懲罰度2，進行聚類分析（核心算法包括改進的互信息法、復雜系統熵聚類[5]），然后“提取組合”，得出新處方。

3　結果

3.1文獻概括 按照主題檢索得到文獻482篇。經過篩選，符合納入標準并且明確給出中藥方劑的共159篇，篩選錄入數據庫共159條數據。

3.2中藥頻數分析 處方中使用頻數>20次的有28味（見表1），其中前六味的分別是杏仁、茯苓、甘草、黃芩、陳皮、紫蘇子。

表1　使用頻數＞20的藥物

3.3基于關聯規則的組方規律分析 按照藥物組合出現頻數由高到低排序，居前三位的分別是“陳皮、茯苓”，“甘草、茯苓”，“黃芩、杏仁”（見表2），分析所得藥物規則（見表3），關聯規則網絡展示（見圖1）。

表2　處方中的藥物組合

表3　處方中藥物組合關聯規則分析

圖1　關聯規則網絡分析

3.4基于熵聚類的組方規律分析 根據互信息法藥物間關聯度分析，依據處方數量，結合臨床治療經驗和不同參數提取數據的預讀，設置相關度為5、懲罰度為2，進行聚類分析得到處方中兩味藥物之間的關聯度，關聯系數>0.025的藥對（見表4）。

續表4關聯系數＞0.025的藥對

3.5基于復雜系數熵聚類的藥物核心組合分析 以藥物間關聯度分析結果為基礎，以相關度與懲罰度為約束，基于復雜系統熵聚類分析，得到4組藥物核心組合（見表5）。

表5　處方中藥物的核心組合

3.6基于無監督熵層次聚集的新處方分析 在以上核心組合提取的基礎上，運用無監督熵層次聚類算法，得到2個新處方： （1） 陳皮-連翹-茯苓-玄參-蒲公英；（2） 黃芩-杏仁-桑白皮-陳皮-黨參-白術-茯苓。

3.7處方中證型統計 分析每個處方所適合的證候證型，得出AECOPD最常見的證型為痰熱壅肺證，其次為痰濁阻肺證、痰瘀互結證、肺脾腎虧虛證。（見圖2）。

圖2　處方中證型統計

4　討論

中醫學認為，現代醫學的慢性阻塞性肺病屬于“肺脹”、“喘證”等范疇。早在《內經》、《金匱要略》等經典醫著中就有關于本病癥狀的認識，如《靈樞·脹論》載“肺脹者，虛滿而喘咳”；《金匱要略·肺痿肺癰咳嗽上氣病脈證治》云：“上氣喘而躁者，屬肺脹”。臨床COPD患者也多以咳嗽、咳痰、氣促、憋悶、煩躁等癥狀為主。對于本病的病因病機，巢元方《諸病源候論·咳逆短氣候》認為“肺本虛，氣為不足，復為邪所乘，壅否不能宣暢，故咳逆短氣也”。朱丹溪《丹溪心法·咳嗽》中提到“肺脹而嗽，或左或右，不得眠，此痰挾瘀血，礙氣而病”[5]。由此可見，痰熱互結、瘀血阻滯、肺氣虧虛為本病主要病因病機。痰為慢阻肺主要病理產物及致病因素，肺失宣降，津液輸布失常，停聚為痰。若肺病及脾，則脾氣亦虛，脾失健運，聚濕生痰，上漬于肺，肺氣壅塞，郁而化熱，又可致血行不利，形成痰濁血瘀，故AECOPD臨床多見痰熱壅肺證、痰瘀互結證，屬本虛標實、上盛下虛，因此，本病治法以清熱化痰、止咳平喘、活血祛瘀為主。

通過對研究中出現頻率較高的藥物進行歸類和分析，得出AECOPD臨床中藥處方多以清熱化痰、止咳平喘、健脾理氣、溫肺化飲為主，其中使用頻率最高的以止咳化痰平喘為主，如杏仁、茯苓、甘草、陳皮、半夏、紫蘇子、桔梗、桑白皮等。杏仁味苦性微溫，有小毒，歸肺、大腸經，可行止咳平喘之功。紫蘇子味辛性溫，入肺、大腸經，亦能止咳平喘，而其性溫又能發散風寒，《本草衍義》謂“治肺氣喘急”。甘草味甘性平其中炙甘草長于補脾調藥，而生甘草長于清熱解毒，多用于痰熱壅肺證。其次使用頻率較高的以清熱化痰為主，如黃芩、桑白皮、貝母、瓜蔞、魚腥草等。此類藥物大多味苦性寒，歸肺經，功能清肺瀉熱，解毒化痰，兼以潤燥，尤適用于證屬痰熱壅肺偏燥熱者。此結果也說明，治療AECOPD中高頻中藥的使用與其病因病機及主要證型基本吻合。

在相關性分析及關聯分析中，可得出AECOPD常用藥物的配伍規律。其中，陳皮和茯苓的相關性最高，其次為黃芩和杏仁、紫蘇子和甘草。COPD多為本虛標實，以肺、脾、腎虧虛為主，肺虛不能正常宣發肅降，脾虛不能生化氣血導致氣虛下陷，腎虛不能納氣而作喘作咳。陳皮配伍茯苓能理氣健脾、滲濕化痰，以杜絕生痰之源，常用于COPD肺脾虧虛痰濁內生之證。黃芩杏仁配伍，一清肺熱，一利肺氣，可使肺氣恢復宣發肅降之功，以達清肺止咳平喘之功。蘇子與甘草配伍，擅長治療COPD氣壅痰滯之證，蘇子辛溫氣香，性潤下降，長于下氣消痰，合甘草祛痰和中，以治痰壅喘嗽。

同時，本研究基于熵層次聚類方法挖掘出多個新處方。如新處方1：陳皮、連翹、玄參、茯苓、蒲公英。其中陳皮、茯苓配伍健脾理氣祛痰。連翹輕清升浮，透達表里，清熱解毒，擅長解散上焦之熱；玄參清熱解毒，滋陰降火，兼入血分；蒲公英長于清熱解毒散結。上方諸藥合用，可起到清熱解毒，祛痰理氣之功，臨床可用于AECOPD的痰熱壅肺證。又如新方2：黃芩、杏仁、桑白皮、陳皮、黨參、白術、茯苓。黨參、白術、茯苓有四君子湯之義，以補脾益氣扶正為主以治本；黃芩、桑白皮，清泄肺經之熱，杏仁、陳皮，宣降肺氣，理氣祛痰以治標；諸藥配伍，可達補脾益肺，清肺止咳平喘之效，臨床可用于COPD的肺脾腎虧虛為主要病機者。綜上所述，分析得出的兩個新方，與臨床證型中常見的“痰熱壅肺證”和“肺脾腎虧虛證”有較高的吻合度。

綜上所述，COPD急性加重期的用藥規律與其病因病機基本相符，用藥以祛邪為主、扶正為輔，從而攻補兼施。本研究利用數據挖掘技術，對中醫藥防治AECOPD的用藥規律做出較為全面的探討，對提高中醫藥防治AECOPD不同證型的療效具有一定意義。

[1]慢性阻塞性肺疾病全球倡議官網.2017GOLD慢性阻塞性肺疾病全球倡議：COPD診斷、治療與預防全球策略[EB/OL].http://guide.medlive.cn/guideline/preview/3/4134?token=a0a735a3a804a429dfecc1feb2260de8.

[2]慢性阻塞性肺疾病急性加重（AECOPD）診治專家組.慢性阻塞性肺疾病急性加重（AECOPD）診治中國專家共識（2017更新版）[J].國際呼吸雜志，2017，37（14）：41-57.

[3]喬翠霞，李素云.慢性阻塞性肺疾病的流行病學研究現狀[J].中國老年學雜志，2010，30（11）：1618-1621.

[4]Zhong N，Wang C，Yao W，et al.Prevalence of chronic obstructive pulmonary diseasein China:alargepopulation-based survey[J].AmJRespireCrit CareMed，2007，176(8):753-760.

[5]王雪慧，馮軍飛，劉建秋，等.慢性阻塞性肺病急性加重期的中醫病因病機[J].吉林中醫藥，2008（4）：34.