CT引導經皮穿刺植入125I粒子治療晚期肝細胞癌臨床療效觀察

李鐵蓮 楊 蕾 謝 玲 陳泓羽

肝細胞癌的治療手段包括外科手術治療、化療、放射治療、介入治療、射頻消融和分子靶向治療等，其中手術治療是目前為止最為有效的治療肝細胞癌的方法[1-4]。然而，有數據顯示，我國早期肝癌的發現率較低，在患者確診肝細胞癌之時常處于中晚期，且僅有15%的患者經手術治療后能獲得最佳療效[5]。晚期肝細胞癌的患者常因腫瘤發現晚而不能通過手術治療達到理想療效。

腫瘤的放射性粒子植入治療是一項較新的肝癌內放射治療技術，其輻射距離短，既可保證對腫瘤局部的放射治療，又可以避免對周圍組織的過度放射性損傷。肝細胞癌對射線的敏感程度較高，射線和(或)射線＞10 Gy，放射性粒子植入治療已被逐漸應用于肝細胞癌治療，并得到認可，推動了肝細胞癌治療的發展[6]。本研究對32例晚期肝細胞癌且接受肝動脈栓塞化療的患者進行CT引導下經皮穿刺碘125(125I)粒子植入術，并評價其治療晚期肝細胞癌的臨床療效。

1 資料與方法

1.1 一般資料

前瞻性選取2014年1月至2017年1月就診于攀枝花市中西醫結合醫院的32例晚期肝細胞癌患者，按照隨機數表法，將患者分為治療組和對照組，每組16例。治療組中男性13例，女性3例；年齡39～72歲，平均年齡49.4歲；病程1～8個月。對照組中男性12例，女性4例；年齡45～70歲，平均年齡50.8歲；病程1～7個月。兩組患者一般資料相比無差異，具有可比性。所有患者均由其委托代理人或患者本人簽署治療知情同意書。本研究經醫院倫理委員會批準備案。

1.2 納入與排除標準

(1)納入標準：①年齡＞18歲；②經專科醫生確診為肝細胞癌，有CT或MRI、病理組織學活檢證據；③由專科醫師確認臨床巴塞羅那診所肝癌(Barcelona clinic liver cancer，BCLC)分期為C期以上；④肝功能Child分級A級或B級，白細胞≥4.0×109/L，血小板≥100×109/L，血紅蛋白≥90 g/L；⑤患者經肝膽外科醫師評價后，無手術治療指征；⑥患者接受經肝動脈栓塞化療。

(2)排除標準：①有嚴重心功能、腎功能衰竭；②肝功能分級為Child分級C級；③存在肝外轉移證據；④不能配合CT引導下經皮穿刺125I粒子植入術治療。

1.3 儀器設備與藥物

治療所用設備為放射性粒子計算機治療計劃系統(treatment planning system，TPS)，軟件版本號FTTPS2006.00(北京飛天兆業公司)；TOSHIBA Aquilion 16 TSX-101A型螺旋CT機(日本東芝公司)；Siemens Artis zee II型平板數字減影血管造影(digital subtraction angiography，DSA)設備(德國西門子公司)。化療藥物為吡柔比星(深圳藥業有限公司)；順鉑(江蘇豪森藥業股份有限公司)；6711型125I粒子(成都云克藥業有限公司)。

1.4 治療方法

(1)經肝動脈栓塞化療。所有患者均接受經肝動脈栓塞化療，化療次數由專科醫師根據患者病情決定。經肝動脈栓塞所用化療藥物為吡柔比星(20～40 mg)、順鉑(40～60 mg)和碘化油(5～25 ml)，具體劑量根據病灶血供、病灶大小及患者一般情況決定。

(2)125I粒子治療方法。在行第1次肝動脈栓塞化療治療2周后行CT引導下經皮穿刺125I粒子植入術。術前行上腹部CT平掃。將患者的CT圖像輸入TPS，行三維重建，由手術醫師確定腫瘤大小，確定靶區和放射治療劑量，計算所需粒子數目及分布，優化劑量分布曲線，繪制圖標報告。治療前使用芬太尼透皮貼劑外用止痛，禁食6～8 h，術前30 min給予苯巴比妥鈉注射液0.1 g肌肉注射，阿托品注射液0.5 mg肌肉注射。患者取平臥位或俯臥位，在CT的引導下，進行125I粒子植入治療。局部穿刺點常規消毒，以2%利多卡因局部浸潤麻醉；使用18 G植入針穿刺，穿刺針到位后拔出針芯，確認無膽汁、回抽無血液時裝上粒子植入槍，以TPS治療計劃為根據，使用粒子槍以1.0～1.5 cm為間距、后退式植入125I粒子，粒子平均能量為27.4～35.5 keV，半衰期為59.6 d，半價層為0.025 mm Pb，組織穿透1.7 cm。手術過程中同時給予常規止血和對癥治療，術后1個月以后繼續行第2次肝動脈栓塞化療。

1.5 125I植入術術前及術后療效評價指標

(1)125I植入術術前評價。治療組患者在行CT引導下經皮穿刺125I粒子植入術前，均行上腹部增強CT來評價患者腫瘤大小并記錄。

(2)125I植入術術后評價。①治療組患者每2個月復查胸腹部X射線平片，明確粒子位置；入組3個月后對所有患者進行評價，完善影像學檢查(上腹部CT增強或MRI)，測量并記錄數據；②患者并發癥的評價，治療及隨訪過程中均定期復查患者血常規、肝功能及肝臟B超，記錄患者發熱、惡心嘔吐、腹瀉、白細胞減少、肝功能受損以及肝周積液情況。

(3)治療效果評價。根據世界衛生組織(World Health Organization，WHO)對腫瘤的評價標準，以影像學上互相垂直的2個最大直徑為基準，使用2個最大直徑的乘積。評價標準為：①完全緩解(complete response，CR)，腫瘤完全消失，影像學上未能顯示出腫瘤，或治療組患者在影像學上僅能看到金屬粒子；②部分緩解(partial response，PR)，指腫瘤縮小，2個最大直徑的乘積比基線水平減小了50%以上；③無變化(no change，NC)，腫瘤無變化，2個最大直徑的乘積比基線水平減小了50%以下，或2個最大直徑的乘積比基線水平增大了25%以下；④進展(progressive disease，PD)，腫瘤進展，2個最大直徑的乘積比基線水平增大了25%以上，或出現了新的病灶；⑤有效率，以完全緩解、部分緩解例數占每組數目的百分比計算：有效率=(完全緩解例數+部分緩解例數)÷總例數×100%。

1.6 統計學方法

應用SPSS 12.0統計軟件進行數據分析。計數資料以百分比表示，組間比較使用x2檢驗，計量資料以均數±標準差(x-±s)表示，兩組間比較使用獨立樣本t檢驗，以P＜0.05為差異有統計學意義。

表1 治療3個月后兩組患者療效比較[例(%)]

2 結果

2.1 125I粒子植入情況

治療組在行肝動脈栓塞化療的基礎上行CT引導下經皮穿刺125I粒子植入術，植入125I粒子15～40枚，平均植入24枚，手術成功率為100%(16/16)。術后3個月常規復查提示125I粒子均無移位或丟失，術后8個月復查，腹部CT提示原占位變小，患者耐受性良好。術中、術后無急性肝功能衰竭及大出血等嚴重并發癥(如圖1所示)。

圖1 肝細胞癌患者125I粒子植入前后CT圖像

2.2 治療效果比較

治療3個月后，治療組治療有效病例共12例(占75%)，其中完全緩解7例，部分緩解5例；對照組治療有效病例共5例(占31.25%)，其中完全緩解2例，部分緩解3例；治療組的治療有效率高于對照組，組間比較差異有統計學意義(x2=8.981，P＜0.05)，見表1。

2.3 并發癥情況

在治療組中，患者術后出現不同程度的穿刺點疼痛，使用止痛藥物治療后可緩解，無劇烈疼痛發生。其中有3例患者在術后出現發熱，持續2～5 d后體溫恢復正常，4例患者出現惡心、嘔吐及腹瀉，對癥處理后可緩解。對照組和治療組患者的不良反應相比差異無統計學意義(x2=0.59，P＞0.05)。

3 討論

肝細胞癌是肝癌的一種，是臨床上較為常見的惡性腫瘤。肝細胞癌的早起病變較隱匿，一般不引起明確的臨床癥狀，患者常在癥狀嚴重時就診，但多數已喪失手術機會[7]。因此，雖然外科手術可有效治療肝細胞癌，但臨床上仍然需要有效的非手術治療方法來提高肝細胞癌患者的生存質量及近、遠期生存率。

隨著醫學影像學和介入學技術的逐步發展，125I粒子植入術已逐漸成為治療肝癌的一種重要手段。125I粒子植入術創口小、操作簡單且療效較好，已逐漸在臨床上推廣[8]。本研究評價了CT引導下125I粒子植入術對晚期肝細胞癌的療效，結果提示，治療組的治療有效率顯著高于對照組。兩組之間不良反應無明顯差異。

125I粒子是一種由人工合成的放射性同位素，其能量低，半衰期為59.6 d，釋放能量為27.4～31.5 keV的X射線和35.5 keV的射線，該射線可使腫瘤細胞DNA雙聯及蛋白質化學鍵斷裂，引起腫瘤細胞的凋亡，同時作用于細胞內外的水分子而生成氧化自由基，對腫瘤細胞進行氧化損傷，阻止腫瘤細胞的生長代謝而誘導凋亡[9-14]。腫瘤細胞生長分裂較正常細胞快，因此射線可以選擇性地殺傷腫瘤細胞，而達到臨床治療目的。在125I粒子植入術中，125I粒子經植入器植入腫瘤部位，持續不斷地釋放射線，殺傷腫瘤細胞。125I粒子植入術可由B超引導植入，也可由CT引導植入，本研究中使用了CT引導下的125I粒子植入術。CT相比于B超頗有優勢，其顯示周圍組織和器官比B超更為清楚，操作過程中可避開重要的血管和膽管，避免并發癥。

經皮穿刺125I粒子植入與經肝動脈栓塞化療的適應癥類似，且粒子植入術對缺乏血供的腫瘤有良好的療效，而缺乏血供的腫瘤往往不能通過介入栓塞化療而達到良好的療效，此時則體現出125I粒子植入術的優勢。與常規放射治療相比，125I粒子植入術較少引起放射性肝炎，因肝臟對射線的耐受程度低于肝臟腫瘤，所以125I粒子植入術比常規放射治療更適用于治療肝癌[15]。有研究表明，在125I粒子植入術前的化療可減少腫瘤的血供，所以在本研究中，為了減少術中出血、最大程度地使患者獲益，選擇在患者行經肝動脈栓塞化療2周后行125I粒子植入術[16]。

本研究中，所有的患者均接受經肝動脈栓塞化療，選擇性接受125I粒子植入術，而并未直接將125I粒子植入術單純的應用于晚期肝癌患者或直接將125I粒子植入術與姑息治療或放棄治療的患者相比較，如此設置研究方法的出發點是為了最大程度地保障患者的生存率和生命質量。已有學者報道，經肝動脈栓塞化療后再給予患者125I粒子植入術可有效提高療效和遠期生存率[17-19]。

有研究表明，經肝動脈栓塞化療聯合125I粒子植入術并未增加患者并發癥的風險[20-22]。在本研究中，治療組和對照組相比，并發癥無顯著差異，同樣提示125I粒子植入術并不會增加患者的并發癥風險。因此，在后續研究及臨床操作中，可根據患者的情況和意愿，給予患者經CT引導下125I粒子植入術，借此提高臨床療效和患者的生存率。

[1]Ferlay J，Soerjomataram I，Dikshit R，et al.Cancer incidence and mortality worldwide：sources，methods and major patterns in GLOBOCAN 2012[J].Int J Cancer，2015，136(5)：E359-386.

[2]Roberts H，Kruszon-Moran D，Ly KN，et al.Prevalenceof chronic hepatitis B virus(HBV)infection in U.S.households：National Health and Nutrition Examination Survey(NHANES)，1988-2012[J].Hepatology，2016，63(2)：388.

[3]Ditah I，Ditah F，Devaki P，et al.The changing epidemiology of hepatitis C virus infection in the United States：National Health and Nutrition Examination Survey 2001 through 2010[J].J Hepatol，2014，60(4)：691-698.

[4]Makarova-Rusher OV，Altekruse SF，McNeel TS，et al.Population attributable fractions of risk factors for hepatocellular carcinoma in the United States[J].Cancer，2016，122(11)：1757-1765.[5]陸世鋒.原發性肝癌外科治療及非手術治療研究進展[J].醫學綜述，2014，20(12)：2151-2153.

[6]Zeng ZC，Tang ZY，Wu ZQ，et al.Phase I clinical trial of oral furtulon and combined hepatic arterial chemoembolization and radiotherapy in unresectable primary liver cancers， including clinicopathologic study[J].Am J Clin Oncol，2000，23(5)：449-454.

[7]Chuang SC，Lee YC，Wu GJ，et al.Alcohol consumption and liver cancer risk：a meta-analysis[J].Cancer Causes Control，2015，26(9)：1205-1231.

[8]Chua TC，Saxena A，Chu F，et al.Hepatic resection with or without adjuvant iodine-131-lipiodol for hepatocellular carcinoma：A comparative analysis[J].Int J Clin Oncol，2011，16(2)：125-132.

[9]Tao C，Yang LX.Improved radiotherapy for primary and secondary liver cancer：stereotactic body radiation therapy[J].Anticancer Res，2012，32(2)：649.

[10]Kim EM，Jeong MH，Dong WK，et al.Iodine 125-labeled mesenchymal-epithelial transition factor binding peptide-click-cRGDyk heterodimer for glioma imaging[J].Cancer Science，2011，102(8)：1516-1521.

[11]王偉昱，秦漢林，朱先海，等.不同活度125I粒子植入抑制兔VX2肝癌機制研究[J].介入放射學雜志，2015，24(5)：426-429.

[12]Klutz K，Willhauck MJ，Wunderlich N，et al.Sodium Iodide Symporter(NIS)-mediated radionuclide(131I，188Re)therapy of liver cancer after transcriptionally targeted intratumoral in Vivo NIS gene delivery[J].Human Gene Therapy，2011，22(11)：1403.

[13]Aitken KL，Hawkins MA.The role of radiotherapy and chemoradiation in the management of primary liver tumours[J].Clin Oncol (R Coll Radiol)，2014，26(9)：569-580.

[14]李小東，王榮福.多模態影像引導125I粒子植入治療惡性腫瘤的現狀與進展[J].中國醫學裝備，2017，14(4)：21-24.

[15]中華醫學會中華放射學雜志編委會介入放射學組.肝癌介入治療規范化條例(草案)[J].中華放射學雜志，2001，35(12)：887-891.

[16]徐璐，杜臨安，姜波，等.放射性125I粒子植入聯合動脈化療栓塞治療乏血供肝癌的臨床研究[J].安徽醫藥，2016，20(8)：1510-1513.

[17]Song JJ，Ji JS，Zhao ZW，et al.Bronchial artery chemoembolization combined with125I seeds implantation for the treatment of non-small cell lung cancer in senile patients： comparison with GP chemotherapy scheme[J].J Intervent Radiol，2014，23(2)：159-163.

[18]Chen K，Chen G，Wang H，et al.Increased survival in hepatocellular carcinoma with iodine-125 implantation plus radiofrequency ablation：a prospective randomized controlled trial[J].J Hepatol，2014，61(6)：1304-1311.

[19]鄭根林，衡步元，李子煜，等.CT導引下125I粒子植入術治療惡性腫瘤[J].中國現代醫生，2007，45(4)：18-19.

[20]Yang M，Fang Z，Yan Z，et al.Transarterial chemoembolisation(TACE)combined with endovascular implantation of an iodine-125 seed strand for the treatment of hepatocellular carcinoma with portal vein tumour thrombosis versus TACE alone：a two-arm， randomised clinical trial[J].J Cancer Res Clin Oncol，2014，140(4)：211-219.

[21]Luo J，Yan Z，Liu Q，et al.Endovascular placement of iodine-125 seed strand and stent combined with chemoembolization for treatment of hepatocellular carcinoma with tumor thrombus in main portal vein[J].J Vasc Interv Radiol，2011，22(4)：479-489.

[22]劉東蓮，薩日娜，白云飛.125I放射性粒子植入在晚期肝癌治療中的臨床研究[J].解放軍醫藥雜志，2014，26(7)：78-80.