高同型半胱氨酸血癥與腦梗死后早期神經(jīng)功能惡化的相關(guān)性研究

李貫清 楊 瑞 靳 瑜△ 張 斌 馬孝天 胡中文 莊愛(ài)霞

亳州市人民醫(yī)院 1)神經(jīng)內(nèi)科三病區(qū) 2)婦產(chǎn)科，安徽 亳州 236800 3)皖北煤電醫(yī)療集團(tuán)神經(jīng)內(nèi)科，安徽 宿州 234000 4)連云港市第二人民醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科，江蘇 連云港 222002

進(jìn)展性腦卒中也稱早期神經(jīng)功能惡化(early ne-urological deterioration，END)，是指急性缺血性腦卒中發(fā)病早期出現(xiàn)的神經(jīng)功能加重，占缺血性腦卒中的20%～40%，其中約50%發(fā)生在入院后24 h[1-3]。本研究采用回顧性分析，探討同型半胱氨酸水平和END的相關(guān)性，為END的早期發(fā)現(xiàn)及積極干預(yù)提供依據(jù)。

1 對(duì)象和方法

1．1研究對(duì)象連續(xù)納入2015-07—2017-07在亳州市人民醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科住院的急性缺血性腦卒中患者。納入標(biāo)準(zhǔn)：(1)年齡30～85歲；(2)符合第4屆腦血管病學(xué)術(shù)會(huì)議通過(guò)的缺血性腦卒中診斷標(biāo)準(zhǔn)；(3)發(fā)病至就診24 h內(nèi)。排除標(biāo)準(zhǔn)：(1)短暫性腦缺血發(fā)作或合并腦出血；(2)入院時(shí)有嚴(yán)重意識(shí)障礙或生命體征不穩(wěn)定或嚴(yán)重并發(fā)癥而不能配合神經(jīng)功能評(píng)分者；(3)腦梗死后出血轉(zhuǎn)化；(4)伴嚴(yán)重臟器功能不全；(5)臨床資料不全者；(6)近3個(gè)月服用影響Hcy檢測(cè)結(jié)果的藥物，如葉酸、維生素B6、維生素B12等。根據(jù)病情分為END組與非END組。END的診斷標(biāo)準(zhǔn)：采用斯堪的納維亞卒中量表(Scandinavian stroke scale，SSS)對(duì)缺血性腦卒中進(jìn)行評(píng)分，意識(shí)水平、眼球運(yùn)動(dòng)、上下肢活動(dòng)中任意值下降≥2分和(或)言語(yǔ)功能評(píng)分下降≥3或在發(fā)病后卒中相關(guān)死亡，即診斷為END[4]。

1．2資料收集全面收集患者的一般情況、臨床特征、既往史、實(shí)驗(yàn)室檢查指標(biāo)、影像學(xué)資料。所有患者入院次日清晨抽取空腹靜脈血進(jìn)行檢查，包括血脂、血糖、CRP和同型半胱氨酸。(1)高血壓：既往有高血壓史或入院確診為原發(fā)性高血壓；(2)既往有糖尿病史或入院后診斷為糖尿病；(3)高脂血癥：既往有高脂血癥史，或本次住院期間以下任意一項(xiàng)異常，總膽固醇≥5.50 mmol/L，三酰甘油≥1.69 mmol/L，LDL≥3.10，HDL≤0.90 mmol/L；(4)吸煙：幾乎每天吸煙、吸煙平均≥1支/d，時(shí)間≥1 a[5]；(5)飲酒：幾乎每天飲酒，平均乙醇攝入量≥50 g/d；(6)早期CT征象：入院后24 h內(nèi)頭顱CT異常，表現(xiàn)為梗死區(qū)早期低密度灶、局部腦組織腫脹，腦溝回變淺、消失和輕微占位效應(yīng)；(7)顱內(nèi)外血管狹窄或閉塞：檢測(cè)血管主要包括雙側(cè)頸總動(dòng)脈、雙側(cè)頸內(nèi)動(dòng)脈、雙側(cè)椎動(dòng)脈及基底動(dòng)脈、雙側(cè)大腦中動(dòng)脈、雙側(cè)大腦前動(dòng)脈及大腦后動(dòng)脈。血管狹窄定義為MRA或CTA檢查提示血流成像丟失，管腔節(jié)段變細(xì)甚至缺失。

2 結(jié)果

共收集108例，排除腦梗死后出血1例，入院后即有嚴(yán)重意識(shí)障礙3例，臨床資料不全5例，1例入院前口服葉酸片，最終納入98例；23例(23.5%)為END組，75例(76.5%)為非END組。其中約60.8%(14例)入院后24 h發(fā)生END，約91.3%(21例)入院后72 h進(jìn)展為END。2組年齡、性別、既往高血壓史或缺血性腦卒中及TIA、冠心病、吸煙史、飲酒史等差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。2組總膽固醇、三酰甘油、HDL-C、LDL-C、纖維蛋白原等差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。2組CRP、空腹血糖、NIHSS評(píng)分>15、CT早期征象、Hcy水平>15 mmol/L、顱內(nèi)外血管狹窄或閉塞差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05，表1)。

表1 2組基線資料比較

注：HDL：高密度脂蛋白膽固醇；LDL：低密度脂蛋白膽固醇

進(jìn)一步多變量Logistic回歸分析顯示，NIHSS評(píng)分>15分、CT早期征象、顱內(nèi)外血管狹窄或閉塞、空腹血糖>6.1 mmol/L、Hcy>15 mmol/L與腦梗死后END的發(fā)生顯著相關(guān)(表2)。

表2 是否發(fā)生END的Logistic回歸分析

3 討論

END患者的致殘率和病死率較一般卒中明顯增高，且大多數(shù)患者在入院后24 h出現(xiàn)神經(jīng)缺損癥狀加重、病情加重，是腦梗死治療的潛在糾紛風(fēng)險(xiǎn)點(diǎn)。本文探討END相關(guān)的臨床指標(biāo)，準(zhǔn)確預(yù)測(cè)及盡早干預(yù)END，對(duì)改善END預(yù)后具有指導(dǎo)意義。其中，臨床預(yù)測(cè)指標(biāo)包括入院時(shí)神經(jīng)功能缺損評(píng)分、糖尿病史、低血壓或血壓波動(dòng)和心房顫動(dòng)等[3，6-8]；影像學(xué)指標(biāo)包括腦梗死面積或體積、頭顱CT早期征象及頭顱MRA或CTA提示顱內(nèi)外血管狹窄或閉塞[3，9]。實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)包括血同型半胱氨酸水平、CRP、基線血糖、HDL及LDL、血清鐵蛋白等[10-12]。本研究單因素分析顯示，糖尿病史、血CRP、空腹血糖水平、同型半胱氨酸水平、入院時(shí)NIHSS評(píng)分>15分、頭顱CT早期征象、顱內(nèi)外血管狹窄或閉塞差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。進(jìn)一步行多因素Logistic回歸分析顯示，NIHSS評(píng)分>15、CT早期征象、顱內(nèi)外血管狹窄或閉塞、空腹血糖>6.1 mmol/L、Hcy>15 mmol/L是腦梗死后END的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。

同型半胱氨酸是一種含硫的非必需氨基酸，主要由食物中蛋氨酸脫甲基后生成。研究顯示，Hcy參與血管內(nèi)皮損傷后修復(fù)、血管平滑肌增殖過(guò)程，與血管動(dòng)脈粥樣硬化、血栓形成有關(guān)[13]。也有研究顯示，Hcy會(huì)使氧自由基的產(chǎn)生加快，導(dǎo)致血管內(nèi)皮細(xì)胞損傷，使動(dòng)脈粥樣硬化速度加快[14]。近年來(lái)研究顯示，高Hcy血癥是腦血管疾病的高危因素，也與END的發(fā)生關(guān)系密切，是預(yù)測(cè)END的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。KWON等[15]納入396例腦梗死患者，約57例(14.4%)發(fā)生進(jìn)展性腦梗死，多因素分析顯示，高水平Hcy(>10.3 mmol/L)是END的獨(dú)立危險(xiǎn)因素(OR=3.06，95%CI1.18～9.51，P=0.023)。本研究中，以Hcy>15 mmol/L作為截?cái)嘀颠M(jìn)行的回歸分析顯示，HHcy可顯著增加END的發(fā)生率(OR=3.542，95%CI=1.295～9.461，P=0.023)，即HHcy腦梗死患者發(fā)生END風(fēng)險(xiǎn)是Hcy正常水平患者的3.542倍。

本研究得到的結(jié)果與既往研究有一致和不同之處。SIEGLER等[16]研究顯示，高NIHSS評(píng)分是END的獨(dú)立預(yù)測(cè)因素，NIHSS評(píng)分每增加1分，END發(fā)生率增加約7%。本研究同樣證實(shí)，NIHSS評(píng)分>15分是END 的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。研究報(bào)道，炎性物質(zhì)CRP與缺血性腦卒中臨床預(yù)后密切相關(guān)[17-18]。王艷等[19]研究證實(shí)，高水平CRP可能是急性缺血性腦卒中早期預(yù)后不良的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。HOU等[20]研究認(rèn)為，入院時(shí)CRP水平與卒中短期預(yù)后有關(guān)，入院時(shí)低水平CRP是急性期缺血性腦卒中3個(gè)月良好預(yù)后的保護(hù)因素。也有研究表明，進(jìn)展性腦梗死患者CRP水平顯著增高[21-22]。CRP水平與END的發(fā)生獨(dú)立相關(guān)，基線CRP水平是END的危險(xiǎn)因素[10]。本研究單因素分析顯示，CRP水平在2組間差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，進(jìn)一步多因素分析未顯示CRP水平增高與END存在相關(guān)性。RYU等[11]研究顯示，高水平HDL是END的保護(hù)因素(OR=0.307，95%CI0.17～0.80，P=0.012)，而本研究未顯示HDL水平與END存在關(guān)聯(lián)。

本研究不足之處：樣本量有限、存在偏倚；既往史方面，因患者對(duì)自身健康關(guān)注程度差異存在信息偏倚；本研究系回顧性研究，END判定存在一定主觀因素，同時(shí)，因患者發(fā)病到就診存在時(shí)間窗，可能入院前已經(jīng)發(fā)生END，而入院后病情趨于平穩(wěn)，從而被歸為非END組，從而對(duì)結(jié)果產(chǎn)生影響。因此，期待多中心、隨機(jī)對(duì)照的臨床研究。

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