銀杏二萜內酯葡胺治療動脈粥樣硬化性腦梗死臨床觀察

曹志勇 李新玲 沈海林 宋 堅 丁 莉 黃懷宇

南通大學第二附屬醫院，江蘇 南通 226000

我們通過觀察動脈粥樣硬化性急性腦梗死患者血清膽紅素的水平變化，并應用銀杏二萜內酯葡胺注射液進行干預，進一步探討銀杏二萜內酯葡胺注射液的臨床作用。

1 資料與方法

1．1一般資料選取2015-05—2017-05入住南通大學第二附屬醫院神經內科的動脈粥樣硬化性腦梗死患者220例。入選標準：(1)年齡60～80歲；(2)符合全國第4屆腦血管病學術會議通過的腦梗死診斷標準，并符合中國缺血性卒中分型對于動脈粥樣硬化腦梗死的診斷標準；(3)家屬簽署知情同意書；(4)經我院倫理委員會批準。排除標準：(1)非動脈粥樣硬化原因所致腦梗死；(2)合并嚴重心、肺疾病；(3)嚴重肝、腎功能不全；(4)合并腫瘤、嚴重感染者；(4)不同意入組該研究的患者。隨機分為治療組和對照組，治療組107例，男56例，年齡(64.38±7.65)歲，NIHSS評分(8.44±3.92)分，Barthel指數(37.63±21.57)分。對照組113例，男61例，年齡(65.29±8.24)歲，NIHSS評分(8.56±4.13)分，Barthel指數(38.35±23.56)分。2組年齡、性別、NIHSS評分、Barthel指數、血清膽紅素水平均無顯著差異(P>0.05)，具有可比性。見表1。

表1 2組一般資料對比

1．2治療方法參照《中國急性缺血性腦卒中診治指南2014》予以抗血小板聚集、他汀類藥物、腦保護等治療，并及時治療并發癥。治療組在常規治療基礎上加用銀杏二萜內酯葡胺25 mg+0.9%氯化鈉注射液250 mL靜滴，1次/d，每次靜滴時間不少于3 h，連續應用14 d。

1．3觀察指標2組治療前及治療后14 d評估NIHSS評分、Barthel指數。記錄治療前及治療14 d后血清總膽紅素、直接膽紅素、間接膽紅素水平。記錄2組治療期間的藥物不良反應。

2 結果

2．1 2組治療前后NIHSS評分、Barthel指數對比2組治療14 d后NIHSS評分和Barthel指數均優于治療前(P<0.05)，治療14 d后治療組NIHSS評分和Batrhel指數優于對照組(P<0.05)。見表2。

2．2 2組治療前后血清總膽紅素、直接膽紅素、間接膽紅素水平對比治療組治療14 d后血清總膽紅素、直接膽紅素、間接膽紅素水平較治療前明顯上升，且明顯高于對照組(P<0.05)。見表3。

表2 2組治療前后NIHSS評分、Barthel指數比較

注：與同組治療前比較，1)P<0.05；與對照組治療后比較，2)P<0.05

表3 2組治療前后血清總膽紅素、直接膽紅素、間接膽紅素水平對比

注：與同組治療前比較，*P<0.05；與對照組治療后比較，△P<0.05

2．3不良反應治療組出現皮疹1例，癥狀輕微，自行緩解，不影響正常治療，治療過程中未發現明顯肝、腎功能損害等嚴重不良反應。

3 討論

動脈粥樣硬化所致的腦血栓形成是腦梗死最常見類型，機制為顱腦血管動脈粥樣硬化導致局部血管狹窄，在血流動力學改變或局部斑塊破裂等情況下，局部血流中斷，導致所支配腦組織缺血、缺氧壞死，從而出現一系列神經功能缺損癥狀[1]。目前，對于腦梗死急性期的治療仍需通過挽救缺血半暗帶未凋亡的神經細胞，進一步減少梗死所致的氧化應激反應、減輕興奮性毒性等措施，從而達到減少致殘率，改善患者生活質量的目的。氧化應激反應被認為是動脈粥樣硬化性的危險因素，也是腦梗死急性期腦組織損傷的原因之一，氧化應激時釋放大量的活性氧，參與動脈粥樣硬化斑塊的形成、損傷、破裂過程，并直接參與腦血管急性閉塞時的腦組織損傷及壞死，因此，有效抑制氧化應激，可以達到防止動脈粥樣硬化和預防腦卒中發生的目的，也可作為評估腦卒中風險的指標之一[2-3]。近年來隨著氧化應激在動脈粥樣硬化以及腦卒中所起的重要作用被證實，如何進行有效干預成為下一步的研究重點。

血清膽紅素是體內鐵卟啉化合物，人體內的膽紅素絕大多數來自衰老的紅細胞崩解，在早期研究中往往被視為與腦梗死的嚴重程度直接相關，因過高的血清膽紅素積聚會產生毒性反應，對神經產生不可逆損傷。近年來研究發現，血清膽紅素輕度增高參與減輕動脈粥樣硬化的發生和發展，動脈粥樣硬化的本質是氧化應激導致的血管內皮受損、局部炎癥反應、斑塊形成，而血清中膽紅素具有抗氧化作用，可以減少與動脈粥樣斑塊的炎性程度，從而減少或延緩動脈粥樣硬化斑塊的形成[4-6]。HAMUR等[7]研究發現，血清膽紅素水平降低與糖尿病患者早期的動脈粥樣硬化具有密切聯系，并認為血清膽紅素的水平可作為動脈粥樣硬化程度的預測指標。血清膽紅素的水平在動脈粥樣硬化所致的心血管疾病中同樣具有重要的保護作用，主要歸因于其具有的抗氧化作用。AKBOGA等[8]研究了冠狀動脈粥樣硬化性心臟病中總膽紅素和炎性標記物之間的關系發現，血清總膽紅素的水平與冠狀動脈粥樣硬化性心臟病的嚴重程度呈負相關，而與炎癥標志物，如CRP、NLR和RDW等也呈負相關。因此，血清膽紅素水平在動脈粥樣硬化相關性疾病中具有重要的作用，其主要機制可能與減少氧化應激、減輕炎癥反應等有關。而對于血清膽紅素與腦卒中的關系研究中，不同的研究者分別對于急性期腦梗死、無癥狀性腦梗死、腦小血管病等進行研究發現，血清膽紅素水平升高可能減少卒中的嚴重程度[9-10]。血清膽紅素在急性腦梗死早期的輕度增高，可能作為抗氧化劑通過減少氧化應激、減輕炎癥反應、清除氧自由基等途徑，減少梗死后所導致的腦細胞凋亡，從而起到腦保護的作用，因此被認為是預測卒中恢復程度的指標之一[11-13]。然而，由于目前研究的樣本量過小，對于腦梗死急性期膽紅素升高的利弊仍存在爭議，一些研究認為，血清膽紅素的升高與腦梗死的體積大小、嚴重程度呈正相關，提示過高的膽紅素水平可能預示病情的嚴重[14-16]，而KIM等[17]對韓國的腦卒中患者進行血清膽紅素水平與腦卒中相關性研究認為，血清膽紅素的水平與腦卒中的嚴重程度無相關性。因此，仍需通過進一步研究驗證血清膽紅素在腦梗死急性期的具體作用機制。

銀杏二萜內酯葡胺注射液是一種新型的含銀杏成分的中藥制劑，其含有豐富的銀杏內酯A、B、C、K等成分，銀杏內酯以往就被發現具有抗血小板聚集的作用，作為天然的PAF抗體拮抗劑被廣為熟知[18-19]，而近年的研究集中于銀杏內酯在抗炎、抗氧化應激、抑制細胞凋亡等方面。在動物模型中，通過對缺血大鼠模型應用銀杏二萜內酯葡胺進行干預發現，其抗炎和抗氧化應激作用是確切的。研究認為，銀杏二萜內酯可能是通過NF-κB和MAPK信號通路抑制神經炎癥，進而抑制神經細胞凋亡，從而發揮神經保護作用[20-21]。通過對銀杏二萜內酯葡胺成分進行進一步的研究發現，其中的銀杏內酯A、B等主要參與了抑制線粒體的凋亡，通過下調NF-κB通路，減輕炎癥反應，銀杏內酯K則主要通過抑制氧化應激而達到保護神經元的目的[22]。GENG等[23]發現，其銀杏內酯B成分可通過激活Akt/Nrf2通路抑制細胞的氧化應激損傷，而氧化應激損傷被認為是缺血性腦卒中病理生理中的重要環節。銀杏內酯具有調節機體內源性抗氧化系統的作用，從而在機體受到損傷時，體內谷胱甘肽、超氧化物歧化酶等抗氧化劑升高，有效降低體內有害物質[24-25]。最近研究發現，銀杏內酯可能的腦保護作用可能與干預中樞神經系統內單胺類和氨基酸類遞質的水平有關[26-27]。本研究中，通過應用銀杏二萜內酯葡胺注射液治療動脈粥樣硬化性急性腦梗死，并與對照組進行比較，觀察患者的神經功能缺損狀況，發現銀杏二萜內酯葡胺可以有效改善神經功能缺損癥狀，減少致殘率，而通過對比治療前后患者血清總膽紅素、直接膽紅素、間接膽紅素等指標，觀察到治療組治療后血清各項膽紅素水平均較治療前和對照組顯著升高，因此，我們考慮銀杏二萜內酯葡胺的抗氧化應激機制可能與血清膽紅素的水平有關。由于本研究樣本量較少，因此，仍需進一步加大樣本量，增加對照研究，進一步探索銀杏二萜內酯葡胺的腦保護作用機制。

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