自身免疫性腦炎的臨床分析及腦電圖特點

黃明珠 陳麗真 陳圣根 車春暉 黃華品

福建醫(yī)科大學(xué)附屬協(xié)和醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科，福建 福州 350000

自身免疫性腦炎[1-2](autoimmune encephalitis，AE)泛指一類由自身免疫機制介導(dǎo)的腦炎，以認(rèn)知功能下降、癲癇 發(fā)作、精神行為異常以及不自主運動為主要臨床表現(xiàn)。AE合并相關(guān)腫瘤者，稱為副腫瘤性AE；而副腫瘤性AE中符合邊緣性腦炎者，稱為副腫瘤性邊緣性腦炎。根據(jù)不同神經(jīng)元抗體和相應(yīng)臨床綜合征，可分為：(1)抗NMDAR腦炎；(2)邊緣葉腦炎：包括抗LG11抗體、抗GABABR抗體、抗AMPAR抗體相關(guān)的腦炎；(3)其他AE綜合征：包括莫旺綜合征、抗GABAAR抗體相關(guān)腦炎、抗IgLON5抗體相關(guān)腦病等。

1 資料與方法

1．1研究對象收集2015-08—2017-07在福建醫(yī)科大學(xué)附屬協(xié)和醫(yī)院診斷為AE的患者9例，平均年齡44.3歲，男5例，女4例。9例患者入院后均行頭顱磁共振成像、腦電圖、自身免疫抗體、腫瘤相關(guān)抗體檢測，并行肺部CT、全腹彩超，部分行正電子發(fā)射計算機斷層顯像(PET-CT)，甚至病理檢查。長程腦電圖(均采取平均電極作為參考導(dǎo)聯(lián)，敏感度為lO mV/mm，走紙速度為30 mm/s，濾波：0.3～70.0 Hz)。抗體檢測均送檢歐蒙公司。9例患者臨床資料見表1～2。

表1 9例自身免疫性腦炎患者腦脊液相關(guān)情況

表2 9例自身免疫學(xué)腦炎病例腦電圖、影像改變及治療轉(zhuǎn)歸

1．2治療方案一線免疫治療包括靜脈注射人免疫球蛋白、激素及血漿置換。二線免疫治療為免疫抑制劑。靜脈注射人免疫球蛋白治療方案為：0.4 g/(kg·d)，連續(xù)5 d，激素治療方案：甲強龍800 mg/d，每3 d減半，逐漸減為甲潑尼龍片口服。

2 結(jié)果

全部病例的臨床表現(xiàn)均符合腦炎或者邊緣性腦炎，均進(jìn)行AE抗體及副腫瘤抗體全套篩查。1例為抗LGI1抗體陽性，2例為抗GABA陽性，4例為NMDA受體抗體陽性，1例為抗Yo抗體陽性，1例為抗PNMA2(Ma2/Ta)抗體陽性。3例檢出腫瘤，其中1例為肺癌(影像支持)，1例檢出腎癌(病理證實)，1例為未知來源腫瘤(病例證實)。急性起病者2例，亞急性起病者7例，以精神行為異常為首發(fā)癥狀3例，以癲癇發(fā)作為首發(fā)癥狀4例，前驅(qū)感染癥狀者4例。MRI 檢查無特異性表現(xiàn)7例，2例異常。腦脊液壓力、細(xì)胞、蛋白正常5例，異常4例；腦電圖異常者 9例，其中2例監(jiān)測到δ刷。8例均進(jìn)行丙種球蛋白沖擊，75%的患者預(yù)后良好，25%預(yù)后差，1例回當(dāng)?shù)蒯t(yī)院治療。具體如下。

病例1，洪某，女，47歲，為抗GABA抗體陽性患者，表現(xiàn)為癲癇發(fā)作、胡言亂語，予丙種球蛋白沖擊及甲強龍沖擊治療，硫唑嘌呤抗炎，奧氮平、利培酮抗精神癥狀，左乙拉西坦、丙戊酸、安定抗癲癇等治療后，癲癇發(fā)作控制出院。2個月隨訪出現(xiàn)記憶力下降，因出現(xiàn)白細(xì)胞減少，停用硫唑嘌呤。病例7，彭某，男，65歲，為抗Yo抗體陽性患者，以“眩暈復(fù)視、言語含糊1周”為主訴入院。入院前1個月體檢發(fā)現(xiàn)腹股溝腫物，行手術(shù)切除，病理回報：(左腹股溝淋巴結(jié))神經(jīng)內(nèi)分泌癌，從HE形態(tài)學(xué)來看傾向小細(xì)胞癌。入院后行腰穿、PET-CT、睪丸MR平掃+增強等檢查，仍未能確定病灶來源，予丙種球蛋白沖擊治療后癥狀好轉(zhuǎn)。病例9，林某，44歲，為抗PNMA2(Ma2/Ta)抗體陽性患者“發(fā)作性肢體抽搐神志不清3 d”轉(zhuǎn)入我科。2周前行左腎腫物切除術(shù)，術(shù)后病理提示為透明細(xì)胞性癌。予丙球球蛋白沖擊、先后德巴金、奧卡西平等治療后癥狀控制。后因出現(xiàn)腸梗阻、腦水腫、呼吸循環(huán)衰竭等并發(fā)癥而死亡。

4例(病例3～6)為抗NMDA腦炎，表現(xiàn)為精神行為異常、記憶力減退與癲癇發(fā)作。其中1例(病例6)頭顱MRI 可見顱內(nèi)多發(fā)病灶；4例均出現(xiàn)腦電圖異常出現(xiàn)慢波多，2例(病例3及病例4)出現(xiàn)δ刷，出現(xiàn)率50%；4例均接受靜脈注射丙種球蛋白治療及激素等免疫，3例預(yù)后良好，1例(病例3)預(yù)后差。病例3患者住院期間還予血漿置換、環(huán)磷酰胺等治療，出現(xiàn)呼吸衰竭，予氣管切開，此后處于植物狀態(tài)(行腦干誘發(fā)電位、P300等綜合評定)，回當(dāng)?shù)蒯t(yī)院治療。見圖1～3。

圖1 病例3，吳某，女，55歲，NMDA抗體陽性腦炎患者，以“精神異常17 d，肢體抽搐5 d”為主訴入院。圖A：腦電圖提示慢波活動增多，見棘波節(jié)律出現(xiàn)及見δ刷出現(xiàn)，以右額區(qū)、右前中顳區(qū)明顯；圖B：3個月后復(fù)查頭顱MR T2flai未見異常；圖C：3個月后復(fù)查腦電圖提示彌漫性慢波

圖2 病例4，廖某，男，24歲，為NMDA抗體陽性腦炎患者，以“發(fā)作性右手抽搐15 d，進(jìn)行性言語不能4 d”為主訴入院。圖為視頻腦電圖提示慢波活動增多，見δ刷出現(xiàn)，以右額區(qū)(F4)、右中央?yún)^(qū)、右前中顳區(qū)明顯

圖3 病例6，曹某，女，32歲，為抗NMDA抗體腦炎患者。以“精神異常伴右手不自主活動10 d”為主訴入院。查中樞神經(jīng)系統(tǒng)脫髓鞘抗體譜陰性，予丙球沖擊治療后癥狀好轉(zhuǎn)出院。4月后隨訪再發(fā)精神異常，予治療后好轉(zhuǎn)；7個月隨訪無精神異常、不自動活動。圖A、B頭顱MR平掃T2 Flair雙側(cè)額頂葉半卵圓中心、側(cè)腦室旁、基底節(jié)區(qū)及右側(cè)顳葉異常信號影；圖C增強掃描后未見強化。圖D視頻腦電圖：中度異常，慢波增多，以額區(qū)、顳區(qū)明顯。圖E：復(fù)查腦電圖提示輕度異常

3 討論

AE臨床表現(xiàn)多樣，除了可檢測出血或腦脊液自身抗體陽性外，大量研究發(fā)現(xiàn)還可有腦脊液、腦電圖、頭顱MR影像學(xué)的改變。AE患者存在不同程度腦脊液的異常，包括細(xì)胞數(shù)、蛋白、寡克隆區(qū)帶(oligoclonal bands，OCB)、IgG指數(shù)等。國內(nèi)外有學(xué)者[3-5]發(fā)現(xiàn)AE患者尤其是NMDA腦炎患者其OCB可檢出，本文4例NMDA腦炎患者中有1例檢出(病例3)，有2例IgG指數(shù)>0.7(病例3、病例6)，他們認(rèn)為IgG指數(shù)升高及OCB檢出對自身免疫性腦炎診斷、發(fā)病機制 、療效觀察和預(yù)后判斷具有重要意義。BARRY等[6]報道NMDA腦炎患者約80%腦脊液細(xì)胞蛋白升高，賈西等[7]報道約56.14%，VECIANAN等[8]報道約73%。

NMDA腦炎患者可表現(xiàn)精神異常、癲癇發(fā)作、不自主運動等，有些患者可能以單一的神經(jīng)或精神癥狀起病，并在起病的數(shù)周甚至數(shù)月之后才出現(xiàn)其他疾病[1]，可能易被誤診為精神障礙性疾病，從而導(dǎo)致延誤診斷，影響后期療效。本文報道的4例NMDA中有2例以精神行為異常為首發(fā)癥狀，其中病例3在起病2周余(約17 d)就診當(dāng)?shù)蒯t(yī)院精神科，出現(xiàn)癲癇發(fā)作后遂轉(zhuǎn)來福建醫(yī)科大學(xué)附屬協(xié)和醫(yī)院，先后予丙球沖擊、甲強龍沖擊、血漿置換、免疫抑制等治療，療效不顯著，此后處于植物狀態(tài)。另外3例合并有癲癇發(fā)作，表現(xiàn)為全面性發(fā)作或復(fù)雜部分性發(fā)作，也易被誤診為癲癇病或者病毒性腦炎。目前國內(nèi)外研究表明NMDA患者其腦電圖可有特異性的改變。IKEDA等[9]首次提出NMDA腦炎患者具有的爆發(fā)-慢波綜合癥的特征性腦電圖表現(xiàn)，隨后SCHMITT等[10]將這一特征命名為“δ 刷”，認(rèn)為 “δ 刷”為抗 NMDA 受體腦炎的特征性腦電圖表現(xiàn)，在23例確診為抗NMDA受體腦炎的患者中約1/3腦電圖出現(xiàn)δ刷現(xiàn)象，發(fā)現(xiàn)有δ刷的患者住院時間更長且預(yù)后更差，提示δ 刷可能對抗MNDAR腦炎治療預(yù)后有指導(dǎo)意義。VECIANA等[8]、VANHAERENTS等[11]也有類似發(fā)現(xiàn)。VECIANA等[8]報道15例抗NMDA腦炎患者中檢測到5例出現(xiàn)δ刷現(xiàn)象，認(rèn)為這可能與典型的電臨床癲癇發(fā)作包括癲癇持續(xù)狀態(tài)有關(guān)，還發(fā)現(xiàn)出現(xiàn)δ刷及癲癇持續(xù)狀態(tài)患者的頭顱MR影像改變相對無δ刷的患者更少。黃適存等[12]也在NMDA腦炎患者中發(fā)現(xiàn)δ刷現(xiàn)象，但其僅報道1例。本文的4例NMDA腦炎患者與SCHMITT及VECIANNA等發(fā)現(xiàn)相似。

AE患者頭顱MR可有異常表現(xiàn)，但也可正常。本研究入組的9例中，7例正常，2例異常，分別是NMDA腦炎患者1例異常(其他3例NMDA正常)、抗LGI1例。在VECIANAN等[8]研究中報道有40%的(6/15)患者頭顱MR正常。李庭毅等[13]NMDA腦炎患者中有5例出現(xiàn)腦膜強化，其他無異常；賈西[7]等報道70%的NMDA腦炎頭顱MR為正常的。鄒為[14]報道1例抗LGI1腦炎頭顱MRI異常，賀菲菲等[15]報道14例抗LGI1腦炎有13例頭顱MRI異常，主要累及顳葉、海馬。還有學(xué)者[16]認(rèn)為，PET-CT對于自身免疫性腦炎的早期診斷和預(yù)后均有幫助。目前，國內(nèi)外的研究大多提示 MRI 表現(xiàn)與患者臨床癥狀的嚴(yán)重程度不完全相關(guān)，相關(guān)的機制有待進(jìn)一步研究。

本研究病例8為LGl1抗體腦炎患者。LAI等[17]報道，LGI1由lgi1基因編碼的一種分泌型蛋白質(zhì)，主要與突觸前解整合素金屬蛋白酶(ADAM)23 和突觸后ADAM22相互作用。IRANI等[18]發(fā)現(xiàn)面臂肌張力障礙發(fā)作FBDS可能是抗LGI1的特征表現(xiàn)之一，但目前關(guān)于FBDS是癲癇發(fā)作或者是錐體外系的表現(xiàn)尚有爭議[19-20]。CELICANIN等[21]納入192例可疑腦炎的患者進(jìn)行血清及腦脊液自身抗體譜檢測，發(fā)現(xiàn)28例VGKC復(fù)合抗體陽性的患者中17例為LGI1抗體陽性；17例LGI1抗體腦炎患者中，75%的患者出現(xiàn)近記憶下降和癲癇發(fā)作，86%腦電圖檢測異常，多為發(fā)作間期癲癇樣放電，7例在顳區(qū)，2例在額區(qū)，25%出現(xiàn)FBDS，31%患者頭顱MR正常。隨訪3 a，大部分病例預(yù)后良好。本文病例8的臨床表現(xiàn)與報道的表現(xiàn)相似。

近來BAYSAL-KIRAC等[22]通過比較可能與AE相關(guān)的血清學(xué)陽性的癲癇患者20例及血清學(xué)陰性的癲癇或腦炎患者21例，旨在通過腦電圖來尋找線索以區(qū)分二者，發(fā)現(xiàn)自免抗體譜陽性的患者71%出現(xiàn)持續(xù)的δ或θ節(jié)律異常，40%出現(xiàn)前額葉間斷δ節(jié)律(FIRDA)，2例NMDA抗體陽性出現(xiàn)δ刷；而自免抗體譜陰性患者僅25%出現(xiàn)持續(xù)的δ或θ節(jié)律異常，5%出現(xiàn)FIRDA。認(rèn)為AE患者的癲癇發(fā)作在腦電圖上可能出現(xiàn)持續(xù)性慢波、FIRDA及δ刷。我們看到以上各種類型的自身免疫腦炎尤其是抗NMDA、抗GABA、抗LGI1腦炎幾乎都有癲癇發(fā)作，腦電圖可檢出異常，那么其癲癇發(fā)作的預(yù)后如何，是否會發(fā)展為慢性癲癇，MARIANNA等[23]在對大量文獻(xiàn)進(jìn)行分析歸納后提出：細(xì)胞膜抗體陽性的自身免疫性腦炎患者出現(xiàn)慢性癲癇的概率低(<15%)，而為細(xì)胞核內(nèi)抗體陽性的自身免疫性腦炎則高些。

AE臨床表現(xiàn)復(fù)雜，早期診斷存在一定難度。本研究通過對幾類自身免疫腦炎的臨床特點、影像、腦脊液、腦電圖等分析，認(rèn)為腦電圖尤其視頻腦電圖在早期診斷上具有重要意義，并可作為追蹤隨訪評估療效。今后將進(jìn)一步深入研究FIRDA及δ刷的出現(xiàn)情況(包括頻率、特異度、敏感度)與頭顱MR影像改變、腦脊液改變及預(yù)后的關(guān)系，從而有助于AE患者尤其NMDA腦炎患者的早診斷早治療。

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