經顱多普勒超聲輔助阿替普酶靜脈溶栓治療急性缺血性腦卒中的療效分析

蘭 俊 肖蕓麗 王艷莉 張海靜 李國臣

十堰市中西醫結合醫院神經內科，湖北 十堰 442011

阿替普酶(rt-PA)靜脈溶栓是急性缺血性腦卒中(cerebral ischemic stroke，CIS)最有效的藥物治療手段。研究發現，顱內大動脈急性閉塞患者血管再通的比率依然較低[1]。近年來，超聲促進血栓溶解技術不斷應用于臨床，既可提高閉塞血管的再通率，又能減少溶栓藥物用量，有望成為一種高效安全的輔助溶栓療法[2]。十堰市中西醫結合醫院2015-03—2017-03治療的急性缺血性腦卒中患者在rt-PA靜脈溶栓的同時予以TCD輔助溶栓，取得較好療效。

1 資料與方法

1．1一般資料選擇2015-03—2017-03在十堰市中西醫結合醫院神經內科接受rt-PA靜脈溶栓治療的大腦中動脈閉塞/狹窄的CIS患者60例，隨機分為治療組及對照組各30例。2組治療前年齡、性別、血糖、血壓、糖尿病、冠心病、房顫、吸煙、飲酒等差異無統計學意義(P>0.05，表1)。所有患者簽署臨床試驗知情同意書，并經十堰市中西醫結合醫院倫理委員會批準。

表1 2組基線資料比較

1．2納入與排除標準納入標準：(1)符合《中國急性缺血性腦卒中診治指南2014》[3]公布急性缺血性腦卒中rt-PA靜脈溶栓適應證；(2)溶栓前經MRA證實為大腦中動脈閉塞/狹窄，且為此次神經缺損癥狀的責任血管；(3)患者及家屬對靜脈溶栓治療知情同意，并對數據的采集保存和隨訪知情同意，能夠遵循該方案；(4)患者及家屬能夠配合經TCD持續監測且顳窗透聲性良好。

排除標準：(1)具有《中國急性缺血性腦卒中診治指南2014》公布的急性缺血性腦卒中rt-PA靜脈溶栓禁忌證；(2)患者不配合治療或TCD持續監測；(3)患者顳窗透聲性不佳。

1．3治療方案對照組給予rt-PA靜脈溶栓治療，采用《中國急性缺血性腦卒中診治指南2014》公布的標準劑量，按照0.9 mg/kg給藥，最大治療劑量90 mg，先以總劑量的10% 1 min內靜脈注射，后將其余90%藥物稀釋于0.9%生理鹽水(250 mL)中，以輸液泵持續靜滴1 h。靜脈溶栓治療后24 h復查頭顱MRI及血管造影(MRA)檢查，并進行TCD檢查及神經功能評估，對無出血影像學表現者給予阿司匹林100 mg(1次/d)聯合氯吡格雷75 mg(1次/d)口服，連續治療7 d后改為阿司匹林100 mg(1次/d)長期口服。

治療組在rt-PA靜脈溶栓的同時予以TCD輔助溶栓治療。TCD輔助溶栓，采用德國DWL公司生產的DB-1049型經顱多普勒超聲掃描儀，11-6082型2 MHz探頭，于溶栓前進行初次TCD檢查，溶栓過程中利用血流監測頭架對責任血管進行持續血流檢測，靜脈溶栓后24 h，仍由初次操作者進行第2次TCD檢查并進行TIBI分級。根據TCD-TIBI(thrombolysis in brain ischemia)腦缺血溶栓血流分級標準[4]，檢測結果分為6個等級。以TIBI血流分級0～1級者認定為血管閉塞，TIBI血流分級2～3級為部分再通，TIBI血流分級4～5級為血管完全再通(圖1)。

1．4觀察指標收集磁共振血管造影、經顱多普勒超聲檢查結果及NIHSS評分、改良Rankin評分(the modified Rankin scale，mRS)。

1．5統計學分析應用SPSS 19.0統計軟件。計數資料的統計描述以構成比(%)表示，行卡方檢驗。計量資料以均數±標準差表示，行t檢驗。P<0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2．1 2組治療前后NIHSS評分及mRS評分比較治療前2組NIHSS評分比較差異無統計學意義(P>0.05)；2組治療前后NIHSS評分比較差異有統計學意義(P=0.000)，治療后2組間比較差異有統計學意義(P<0.05)；溶栓后90 d 2組mRS評分比較差異有統計學意義(P<0.05)。見表2。

2．2 2組溶栓后24 h血管再通情況比較輔助溶栓治療后24 h 2組血管再通情況比較差異有統計學意義(χ2=10.613，P=0.005)。見表3。

圖1 大腦中動脈閉塞/狹窄患者TIBI分級典型圖例

組別n治療前NIHSS評分治療后24hNIHSS評分溶栓后90dmRS評分t值P值治療組301190±255660±271070±06577890000對照組301083±250810±298117±07938400000t值1638-2037-2494P值010800460016

表3 2組溶栓后24 h血管再通情況比較 [n(%)]

2．3癥狀性顱內出血情況溶栓治療后24 h 2組均未出現顱內出血。

3 討論

早在20世紀70年代，超聲波就被證實具有促進血栓溶解的作用[5]。雖超聲促進血栓溶解具體機制還未完全清楚，但研究發現，超聲溶栓主要與其機械效應、空化效應、熱效益等有關[6-7]。其中機械效益指聲波的機械振動作用可以使血栓的纖維蛋白結構由緊密變為松散，充分暴露纖溶酶的作用位點，增加酶與纖維蛋白的結合，從而提高溶栓藥物溶解血栓的能力。空化效應指的是血液中的微小氣泡在超聲波的作用下產生震蕩、產生膨脹與閉合的物理運動以至于內爆炸，可產生3個大氣壓動力變化。超聲作用一段時間后可使局部分子運動加快，溫度升高，在機械效應與空化效應的協同作用下，溫度的升高利于酶的活性增加，利于溶栓酶與血栓結合從而增強溶栓作用，此外，超聲波還可以促進血栓周圍的液體流動，形成所謂的超微束(microstreaming)加速血栓溶解[8-9]。

研究證實，TCD輔助溶栓具有較好的安全性和有效性，同時發現，rt-PA靜脈溶栓臨床療效與血管再通、血栓溶解的程度及再通時間有關[10-12]。血管再通是改善缺血缺氧的前提，溶栓治療的目的就是在時間窗內實現血管再通，進而有效改善腦組織缺血缺氧。關于靜脈溶栓血管再通率國內外研究較多，RHA等[13]通過對53項研究中2 066例患者的Meta分析發現，靜脈溶栓的血管再通率46.2%，而未經溶栓者血管再通率僅24.1%。本研究中治療組血管完全再通率顯著高于對照組，提示TCD輔助溶栓能夠促進血管再通。CLOTBUST-HF研究利用2 MHz超聲持續治療2 h，發現經超聲輔助溶栓后，大腦中動脈早期血管完全再通比例為57%，同時發現2 MHz 超聲輔助溶栓能夠有效提高血管再通并降低患者神經功能損傷和改善溶栓90 d預后[14]。ALEXANDROV等[15]研究發現，2 MHz TCD超聲可輔助阿替普酶促進血管再通且具有較好的安全性。多項Meta分析同樣證實，TCD超聲輔助溶栓能夠在不增加病死率和癥狀性顱內出血風險的前提下提高患者溶栓后90 d預后[16-18]。本研究發現，治療組溶栓后90 d mRS評分顯著低于對照組，提示在TCD輔助溶栓能夠有效改善患者遠期預后。

TCD輔助溶栓可增強rt-PA溶解血栓的能力，從而促進患者早期神經功能缺損的恢復[19]。本研究發現，治療組溶栓治療后24 h NIHSS顯著低于單純接受rt-PA靜脈溶栓的對照組。考慮主要由于rt-PA具有較高的纖維蛋白特異性，對纖維蛋白的高親和力，使其特異性的與血栓中的纖維蛋白結合，促進血栓溶解、血管再通[20]，同時考慮與經顱多普勒超聲的機械效應、空化效應、熱效益增強rt-PA溶解血栓的能力有關。本研究中均未發現癥狀性顱內出血，考慮TCD輔助溶栓是安全的，但由于樣本量較小，下一步將擴大樣本量以進一步研究TCD輔助溶栓的安全性。

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