重組組織型纖溶酶原激活劑靜脈溶栓治療急性腦梗死療效分析

石炎川 蔡若蔚 陳躍鴻 王凌星 楊妙雄 郭婷輝

1)福建醫科大學附屬漳州市醫院神經內科，福建 漳州 363000 2)福建醫科大學附屬第二醫院神經內科，福建 泉州 362000

近年來，國內外越來越重視腦梗死的超早期溶栓治療，溶栓治療的相關研究也越來越多，臨床上的應用日益廣泛。急性腦梗死患者在起病后一定時間內接受早期溶栓治療，可能促使堵塞血管再通、血流恢復，減少腦細胞死亡，減輕神經功能缺損。目前，國內外廣泛應用rt-PA進行動、靜脈溶栓治療急性腦梗死，取得顯著的臨床療效。rt-PA是一種采用DNA重組技術生產的蛋白酶，低程度激活游離型纖溶酶原的同時有選擇性地溶解局部的血凝塊[1]。rt-PA不會引起纖溶亢進，是目前國際上應用最廣泛、循證醫學證據最多的靜脈溶栓藥物[2]。本研究主要觀察發病4.5 h內的急性腦梗死患者使用rt-pA靜脈溶栓的臨床療效、出血和死亡風險，并評價急性腦梗死患者不同時間窗內應用rt-PA靜脈溶栓的臨床療效、神經功能缺損改善情況及其出血、死亡風險，以擴大靜脈溶栓治療的患者群體，提高患者生存質量。

1 資料與方法

1．1一般資料258例急性腦梗死患者均來自福建醫科大學附屬漳州市醫院神經內科病房2012-01—2014-09收治的患者，男159例，女99例，年齡39～83(63.22±13.31)歲。入選病例符合1995年中國第4次腦血管病學術會議修訂的診斷標準[3]，并經顱腦CT排除腦出血和非血管性卒中。向患者及家屬告知病情及溶栓治療可能帶來的積極作用及風險，按照家屬意愿及是否簽訂溶栓治療知情及同意書，將本次研究對象分成溶栓組及對照組，其中4.5 h內發病急性腦梗死患者進行靜脈溶栓治療為靜脈溶栓治療組(簡稱溶栓組)，以同期發病4.5 h內就診但未進行靜脈溶栓治療的急性腦梗死患者為對照組；對比2組入院時年齡、性別等一般資料和高血壓、糖尿病、心臟病等差異無統計學意義(P>0.05)，具有可比性。見表1～2。

表1 2組基本資料對比

表2 不同時間窗溶栓患者基本資料對比

1．2納入標準溶栓組患者符合中國1995年《各類腦血管疾病診斷要點》[4]中關于腦梗死的診斷標準，治療方法參照《中國急性缺血性卒中診治指南2010》[5]制定的規范。同時溶栓組病例還符合以下條件：(1)發病4.5 h內；(2)年齡18～80歲；(3)神經功能缺損癥狀和體征超過1 h無緩解傾向，且較嚴重(NIHSS評分4～24分)；(4)顱腦CT已排除顱內出血；(5)患者或家屬均在醫院倫理委員會監督及允許下，知情同意并簽字。

1．3溶栓治療排除標準(1)已知有顱內出血史或懷疑顱內出血(包括蛛網膜下腔出血)；有嚴重中樞神經系統損害史(如腫瘤、動脈瘤、顱內或脊髓手術)；已證實的潰瘍性胃腸疾病(3個月內)；2周內進行過大的外科手術；1周內有不可壓迫部位的動脈穿刺；(2)3個月內有明確的腦梗死或心肌梗死史；(3)嚴重的肝臟疾病，包括肝衰竭、肝硬化、門脈高壓、食管靜脈曲張和活動性肝炎；(4)已在口服抗凝藥(如華法令)，且INR>1.5；48 h內接受過肝素治療；(5)血小板計數<1×105個/L；(6)血壓：收縮壓>180 mmHg(1 mmHg=0.133 kPa)，或舒張壓>100 mmHg；(7)血糖<50 mg/dL(2.7 mmol/L)或>400 mg/dL(22.2 mmol/L)；(8)妊娠。

1．4方法2組均給予急性腦梗死常規治療，包括他汀類藥物、改善腦細胞代謝、預防并發癥、支持及對癥治療等。腦神經營養方案：依拉達奉注射液30 mg與生理鹽水100 mL混勻靜滴，2次/d，連續治療14 d。脫水及降低顱內壓方案：甘露醇0.5 g/kg給藥，3～4次/d，連續治療7～14 d。

1．4．1 溶栓組治療方案：根據體質量盡快給予rt-PA靜脈注射，按0.9 mg·kg-1的劑量給藥，最大劑量90 mg。將總量的10%于1 min內靜脈推注，將剩余量的90%加入生理鹽水，稀釋至濃度0.2 mg/mL，持續靜滴1 h。溶栓后24 h復查凝血指標和顱腦CT/MRA，如無顱內出血，溶栓治療24 h后給予阿司匹林及氯吡格雷口服，具體用法與對照組相同。如影像檢查提示有顱內出血者，禁用阿司匹林等抗血小板聚集及其他抗栓治療，并酌情給予止血、脫水利尿降顱壓及神經保護劑治療。

1．4．2 對照組治療方案：患者入院后立即予阿司匹林100 mg/d，聯用氯吡格雷75 mg/d。

1．5觀察指標

1．5．1 療效：按《腦卒中患者臨床神經功能缺損程度評分標準》[3]進行療效評定。神經功能缺損評分減91%～100%為治愈；減少46%～90%為顯效；減少18%～45%為有效；減少或增加<17%為無效；增加>18%為惡化；死亡。總有效率=(治愈+顯效+有效)/總例數×100%。

1．5．2 NIHSS評分：對比溶栓組及對照組、<3 h溶栓窗及3～4.5 h溶栓窗治療前、治療后24 h及90 d的NIHSS評分，分數越高，提示神經功能受損程度越嚴重。

1．6統計學方法應用SPSS 17.0軟件進行統計分析。計量資料進行正態分布檢驗，如符合正態分布使用t檢驗，計數資料對比使用χ2檢驗。P<0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2．1 2組治療前后NIHSS評分比較溶栓前2組NIHSS評分無顯著差異(P>0.05)。溶栓組溶栓后24 h、7 d的NIHSS評分均較溶栓前降低，差異有統計學意義(P<0.05)；對照組治療后24 h、7 d的NIHSS評分較治療前無顯著差異(P>0.05)。溶栓組治療后24 h、90 d的NIHSS評分均較對照組低，差異有統計學意義(P<0.05)。見表3。

表3 2組治療前后NIHSS評分比較分)

注：與治療前比較，＊P<0.05；與對照組比較，#P<0.05

2．2不同時間窗溶栓患者NIHSS評分比較3～4.5 h時間窗溶栓組與<3 h時間窗溶栓組溶栓前NIHSS評分差異無統計學意義(P>0.05)，溶栓后24 h、90 d NIHSS評分均較治療前降低，差異有統計學意義(P<0.05)。溶栓后24 h、90 d 2組NIHSS評分比較差異無統計學意義(P>0.05)。見表4。

2．3溶栓組和對照組治療90 d后療效比較溶栓組與對照組治療90 d后療效比較，治愈率差異有統計學意義(χ2=7.83，P<0.05)，好轉率差異有統計學意義(χ2=8.91，P<0.05)。見表5。

表4 不同時間窗溶栓患者NIHSS評分比較分)

表5 溶栓組和對照組治療90 d后療效比較 [n(%)]

2．4不同時間窗溶栓治療90 d后療效比較治療90 d后，2組治愈率差異無統計學意義(χ2=0.16，P>0.05)，好轉率差異無統計學意義(χ2=0.33，P>0.05)。見表6。

表6 溶栓組不同時間窗治療90 d后療效比較 [n(%)]

2．5顱內出血情況溶栓組6例并發實質性腦出血，9例并發出血性梗死，并發顱內出血15例(7.6%)；對照組4例(6.5%)并發出血性梗死，無實質性腦出血。2組顱內出血情況比較差異無統計學意義(χ2=0.13，P>0.05)。<3 h時間窗溶栓組5例并發顱內出血，3～4.5 h時間窗溶栓組10例并發顱內出血，2組比較差異有統計學意義(χ2=4.33，P<0.05)。

2．6死亡情況2組死亡12例，其中溶栓組8例，病死率4.1%；對照組4例，病死率6.5%。2組病死率比較，差異有統計學意義(χ2=2.91，P<0.05)。<3 h時間窗溶栓組死亡5例，病死率4.3%；3～4.5 h時間窗溶栓組死亡3例，病死率3.7%，2組比較差異無統計學意義(χ2=0.05，P>0.05)。

3 討論

中國是全球第一卒中大國，每年新發腦卒中患者超過200萬人。卒中已成為中國居民的第1位死因，每年因卒中死亡人數約165萬人，其中腦梗死占卒中總數近80%。急性腦梗死最主要病因是動脈粥樣硬化，動脈粥樣硬化斑塊破裂導致遠端血管堵塞，造成血管供血區的腦組織缺血缺氧，最終導致腦組織壞死；動脈粥樣硬化的根本原因主要是高血壓、糖尿病、高脂血癥、高同型半胱氨酸血癥等，可以說這些危險因素是腦梗死的“后備軍”。隨著我國居民生活方式、飲食習慣、社會環境、精神壓力等的改變，居民各項危險因素發病率急劇增加。以腦梗死最主要的危險因素高血壓為例，目前我國高血壓患病人數超過3億；AHA 2017-11將高血壓的診斷標準下調為BP≥130/80 mmHg，如果按照這個診斷標準，我國將新增14%的高血壓診斷人數，屆時我國的腦梗死“后備軍”將進一步強大。目前認為，急性腦梗死溶栓治療安全有效的時間窗是在發病后3～4.5 h，最長不應超過6 h。超早期溶栓治療是急性腦梗死最有效的恢復腦血流的方法，其臨床應用標志著急性腦梗死的治療進入一個新時代。恢復血流的方法主要為靜脈推注或靜滴溶栓藥物。

rt-PA為第二代溶栓藥物的代表，存在于人體內，是由血管的內皮細胞產生的一種糖蛋白，為組織纖溶酶原激活劑，可激活纖溶酶原，進而促進纖維蛋白的降解，是特異性纖維蛋白溶解劑。rt-PA對凝血系統組分的系統性作用較輕微，一般不會引起系統性纖溶狀態，因而不易引起出血。1995年，美國國立神經疾病以及卒中研究所(NINDS)分別依據其2項臨床試驗結果，首次證明在發病3 h內使用rt-PA(0.9 mg/kg)治療超早期急性腦梗死可以使廣大患者群體受益[6]。因此，美國FDA于1997年批準rt-PA作為溶栓藥物在美國臨床上用于治療發病3 h內的急性腦梗死患者。ECASS-Ⅰ研究[7]也證實，急性腦梗死患者在發病3 h內應用rt-PA靜脈溶栓治療安全有效。經幾個大型臨床試驗證實，rt-PA已成為歐美缺血性腦卒中診療指南的推薦用藥，世界各國也廣泛應用rt-PA治療發病3 h內的急性腦梗死患者。目前還處于臨床試驗階段的第三代溶栓藥是在第一、二代溶栓藥物的基礎經過系統改造而成，主要有瑞替普酶、去氨普酶、替尼普酶等。第三代溶栓藥物相對于第一、二代溶栓藥物來講，在特異性、半衰期、溶檢效果上均較表現出非常明顯的改進和提高[8-9]。

為拓展rt-PA靜脈溶栓的時間窗，使更多的患者獲益，近年來，國內外很多機構、學者進行了多項關于發病3～4.5 h使用rt-PA靜脈溶栓治療的大型臨床研究。2008年，ECASS-Ⅲ[10]研究了發病3～4.5 h的急性腦梗死患者應用rt-PA靜脈溶栓治療的臨床療效和安全性，結果顯示，發病3～4.5 h時間窗內給予rt-PA靜脈溶栓安全有效，可明顯改善患者的癥狀及預后。第3次國際卒中實驗(the third international stroke trial，IST-3)[11]是一項國際前瞻性隨機雙盲對照研究，納入3 035例患者，將rt-PA靜脈溶栓治療的時間窗擴大至6 h，平均給藥時間4.2 h，為溶栓時間窗進一步拓寬提供了實驗依據。本研究中196例溶栓患者，治療后24 h與治療前NIHSS評分比較，差異有統計學意義(P<0.05)；治療后7 d與治療前NIHSS評分比較，差異有統計學意義(P<0.05)，提示發病4.5 h內急性腦梗死患者采用rt-PA靜脈溶栓治療，24 h和7 d后的神經功能缺損均可得到明顯改善。本研究中，rt-PA靜脈溶栓組有效率高于對照組(P<0.05)，進一步證實了rt-PA靜脈溶栓治療加腦梗死常規治療臨床療效優于腦梗死常規治療。

本研究顯示，3 h溶栓治療后24 h、7 d與3～4.5 h溶栓治療后相同時間NIHSS評分比較，差異無統計學意義(P>0.05)，證實發病3～4.5 h時間窗內進行rt-PA靜脈溶栓治療與發病3 h時間窗內進行rt-PA靜脈溶栓治療一樣，均可明顯改善急性腦梗死患者的神經功能缺損癥狀。2個不同時間窗溶栓的臨床療效對比，差異無統計學意義(P>0.05)，證實發病3～4.5 h進行靜脈溶栓的臨床療效與發病3 h內溶栓治療一樣，可以取得顯著臨床療效。典型病例見圖1～3。圖1為發病3 h內頸內動脈系統梗死，圖2為發病3～4.5 h頸內動脈系統梗死，圖3為發病3～4.5 h椎基底動脈系統梗死，3位患者靜脈溶栓后顱內雖有梗死病灶，但臨床癥狀均明顯改善。

圖1 患者 男，62歲，以“突發右側肢體無力2 h”就診，NIHSS評分10分，急診頭顱CT未見明顯異常，發病2.75 h給予rt-PA 60 mg，24 h NIHSS評分2分，顱腦MR示左側額顳頂枕島葉急性腦梗死

圖2 患者 女，76歲，以“突發左側肢體無力3 h”就診，NIHSS評分11分，急診頭顱CT示右側基底節區多發腔隙性梗死，發病3.5 h給予rt-PA 50 mg，24 h NIHSS評分5分，顱腦MR示右側額頂葉、島葉、基底節區多發急性腦梗死

圖3 患者 女，69歲，以“突發左側肢體無力4 h”就診，NIHSS評分8分，急診頭顱CT示雙側基底節區少許腔隙性梗死，發病4.3 h左右給予rt-PA 50 mg，24 h NIHSS評分2分，顱腦MR示腦橋右側部急性腦梗死

靜脈溶栓治療最嚴重的并發癥是顱內出血。顱內出血表現為實質性腦出血和出血性梗死。實質性腦出血多急性期起病，多突發頭痛、惡心嘔吐、肢體無力、語言障礙等，首選CT檢查，如有必要，增加MRI檢查，明確顱內出血，可抽血行血常規、肝腎功能等檢查；可能使患者病情加重，臨床表現為神經功能缺損程度加重，出現顱高壓，甚至腦疝、死亡，一般需要臨床采取相應的干預措施。出血性梗死的發生機制可能與血管再通有關，是急性腦梗死的一個自然發展過程[12-13]，一般不需特殊處理。皮膚黏膜出血也是溶栓治療可能的并發癥，但多不會引起嚴重不良后果，所以，臨床一般無需進行特殊干預。本研究還提示，rt-PA靜脈溶栓治療未增加顱內出血的風險，但可能使總體的出血風險增加。另外，發病3～4.5 h進行rt-PA靜脈溶栓的患者與發病3 h內進行溶栓的患者相比更易并發顱內出血，說明rt-PA靜脈溶栓并發顱內出血發生率與開始治療的時間有關，其機制可能是隨著缺血時間的延長，缺血半暗帶的低灌注組織發生不可逆壞死，在血流恢復后更易出現再灌注損傷，引起出血性轉化[14]。溶栓治療在改善急性腦梗死患者神經功能缺損程度的同時，也能減少死亡的風險。溶栓治療效果受多種因素影響，國內研究發現[15]，患者預后與年齡、病情、心臟病、糖尿病及營養狀況等因素有關。還有研究發現，≥80歲與<80歲患者靜脈溶栓治療后早期NIHSS改善差異無統計學意義，≥80歲者病死率明顯增加[16]。

我們認為，發病4.5 h內的急性腦梗死患者也應積極給予rt-PA靜脈溶栓治療。“時間就是大腦”，rt-PA靜脈溶栓治療應推廣到有條件的基層醫院，特別是距離大醫院較遠的基層醫院，讓在時間窗內就診的急性腦梗死患者及時得到有效的治療，這也是目前正在推行的“腦卒中救治地圖”制定的基礎之一。

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