線粒體功能障礙與心肌肥厚的研究進展*

胡 歡 綜述，李 萍 審校，程曉曙

(南昌大學第二附屬醫院心血管內科，江西南昌 330006)

心肌肥厚是心臟面對血流動力學壓力過載時作出的適應性反應，生理性肥厚可以在持續運動鍛煉后發生[1]，其特點是心臟收縮功能正常，心肌組織結構正常，這種肥厚被認為是可逆的；而當心臟處于慢性持續壓力狀態如高血壓和瓣膜疾病時，則會發生病理性肥厚，常伴有心臟收縮功能下降，心肌纖維化以及細胞死亡，最終導致心力衰竭的發生[2]。目前心肌肥厚的分子機制仍然不是十分清楚。線粒體是心肌細胞的“能量工廠”，同時也與細胞的氧化應激和程序性細胞死亡密切相關。有研究報道，線粒體功能障礙與心肌肥厚、高血壓以及心肌缺血再灌注損傷有關[3]。線粒體能量代謝，線粒體氧化應激以及線粒體參與的鈣穩態等都與心肌肥厚的發生與發展相關，因此，把線粒體功能障礙作為心肌肥厚預防與治療的重要靶點非常有意義[4]。

1 線粒體生理和病理生理作用

線粒體是胞質細胞器，幾乎存在于所有人類和動物細胞中，主要包括4個功能區：線粒體外膜、線粒體膜間隙、線粒體內膜及線粒體基質。線粒體有自己的DNA，即線粒體DNA(mtDNA)，但是大部分線粒體蛋白由核DNA編碼，在胞質中合成，然后被運輸進入線粒體發揮功能[5]。線粒體在細胞代謝中起核心作用，涉及丙酮酸脫羧、三羧酸循環、脂肪酸脫羧或者支鏈氨基酸的β-氧化等。線粒體的主要功能是合成腺苷三磷酸(ATP)，為細胞供能，主要有兩個步驟：還原代謝物和輔酶[如煙酰胺腺嘌呤二核苷酸(NADH)和黃素腺嘌呤二核苷酸(FADH2)]的氧化和二磷酸腺苷的磷酸化，此過程即為氧化磷酸化(OXPHOS)[6]。此外，線粒體參與鈣穩態的維持，程序性細胞死亡調控，活性氧(ROS)的產生和控制等。如線粒體內膜上有線粒體解耦聯蛋白(UCPs)家族，這些蛋白能夠消除呼吸鏈中形成的質子梯度，使ATP合成過程中的底物的氧化發生解耦聯，減少ATP的產生。而且，UCPs能加快線粒體的呼吸，從而減輕ROS的生成，起到抗氧化應激的作用[7]。

2 線粒體功能障礙的主要表現

線粒體功能障礙主要表現在以下幾個方面：線粒體合成ATP能力的下降，細胞活性氧(ROS)的增加，程序性細胞死亡的加重，細胞鈣穩態的失衡以及線粒體DNA(mtDNA)突變等[8]。線粒體功能障礙直接影響了細胞損傷與死亡的進展，在心血管疾病中，線粒體功能障礙與血管平滑肌的病理、肌纖維的中斷、細胞分化的異常密切相關。如線粒體功能障礙時，線粒體融合蛋白2(Mfn2)和分裂蛋白1(Drp1)的表達異常，涉及血管平滑肌的增生和心血管鈣化產生的病理過程[9]。線粒體功能的正常，是心臟及血管組織發揮其正常生理作用的堅實基礎。

3 線粒體功能障礙與心肌肥厚

3.1線粒體能量代謝障礙與心肌肥厚 作為機體新陳代謝最活躍的器官，心臟的線粒體水平非常高。心臟收縮與舒張功能需要巨大的能量支持，而心臟高水平線粒體正好滿足了這一需求。生理情況下，心臟利用的ATP超過95%由氧化磷酸化過程產生，還有約5%來自糖酵解。在心肌細胞中，約2/3的ATP用于心肌的收縮，另外的1/3則用于維持細胞膜和肌漿網的各種離子泵，以實現心肌細胞的電活動。線粒體功能障礙時，線粒體的氧化磷酸化水平下降，ATP的合成減少，還會影響肌漿網鈣離子的轉運，有利于心肌肥厚的發生與發展。研究發現，在心肌肥厚中，線粒體脂肪酸氧化相關的酶表達水平下降，脂肪酸的氧化率也下降，氧化代謝水平的下降很有可能是心臟收縮功能下降重要因素。在心肌肥厚的進展中，線粒體電子傳遞鏈復合物和ATP合酶的活性也下降[10]。而XIA等[11]研究發現，利用線粒體ATP敏感K+通道開放劑二氮嗪可以抑制苯腎上腺素誘導乳鼠心肌細胞的肥厚過程。線粒體ATP敏感鉀通道的活性受到ATP的調節[12]，因此可以推測線粒體ATP合成功能的失衡會影響ATP敏感K+通道的開放，從而對心肌肥厚過程產生影響。

3.2線粒體氧化應激與心肌肥厚 線粒體氧化應激是心肌肥厚發展的重要分子機制，氧化應激水平的增加會導致與心肌肥厚相關信號通路的激活，而抗氧化劑則能抑制這個過[13]。活性氧(ROS)的產生與絲裂原活化蛋白(MAP)激酶和核轉錄因子NF-κB的激活有關，二者參與了心肌肥厚的發生與發展過程。許多研究證實減少活性氧能減輕心肌肥厚的程度，DAI等[14]通過小鼠過表達線粒體過氧化氫酶發現其能阻止血管緊張素Ⅱ(AngⅡ)誘導心肌肥厚的過程。另外，CHESS等[15]通過主動脈縮窄誘導的小鼠心肌肥厚模型研究發現，抗氧化劑四甲基哌啶能延緩心肌肥厚，左室重構，心臟收縮功能紊亂以及氧化應激的進展。而四甲基哌啶是一種超氧化物歧化酶(SOD)類似物，能發揮抗線粒體氧化應激的作用。因此，抑制線粒體的氧化應激很有可能是治療心肌肥厚的有效靶點。

3.3線粒體鈣穩態的失衡與心肌肥厚 線粒體主要通過攝取和排出Ca2+來維持線粒體內的鈣穩態，因此線粒體內存在一定水平的Ca2+。早在1960年，研究已經發現線粒體能夠轉運Ca2+,線粒體Ca2+的攝取主要通過鈣離子單向轉運體(MCU)完成[16]。MCU位于線粒體內膜上，在生理條件下介導線粒體鈣吸收，參與了心肌能量代謝和鈣離子穩態的調節。MAMMUCARI等[17]研究發現，在骨骼肌細胞中過表達腺相關病毒介導的MCU后，其線粒體Ca2+內流增加，引起了肌原纖維肥厚，而沉默MCU后則抑制了胞質鈣離子內流進入線粒體的過程，導致了肌纖維的萎縮。而線粒體Ca2+的外流則主要由Na+-Ca2+交換體(NCX)、Ca2+反向轉運體和線粒體通透性轉運孔(mPTP)介導。TOTH等[18]研究認為，在心肌細胞中，Na+-Ca2+交換體(NCX)有助于心肌Na+和Ca2+穩態的維持,其功能異常會引起Ca2+釋放異常，損傷心肌的電活動和收縮功能，這與心肌肥厚的進展相關聯；部分阻斷Na+-Ca2+交換體(NCX)，有助于提高心力衰竭狀態下的心肌收縮功能。MARCIL等[19]則發現，在主動脈-腔靜脈瘺術誘導大鼠的心肌肥厚模型研究中，與假手術大鼠相比，心肌肥厚大鼠來源的線粒體其線粒體通透性轉運孔(mPTP)更容易受到Ca2+超載的刺激而開放，使線粒體發生腫脹進而受到損傷，從而加速心肌肥厚向心力衰竭的進展，而糾正線粒體Ca2+超載則可能延緩這一過程。胞質Ca2+穩態的失衡以及各種Ca2+通道發生變化是心肌肥厚的重要病理生理標志，而線粒體Ca2+穩態的失衡直接影響著胞質Ca2+的平衡，因此，深入了解線粒體鈣穩態與心肌肥厚的關系，有助于尋找和發現有效治療和預防心肌肥厚的新策略。

3.4線粒體動力學紊亂與心肌肥厚 線粒體是動態細胞器，會發生融合和分裂，線粒體融合、分裂及二者之間的動態轉換，共同稱作線粒體動力學。調控線粒體動力學主要有以下幾種蛋白：線粒體融合蛋白1(Mfn1)和線粒體融合蛋白2(Mfn2)調節線粒體的融合；視神經萎縮蛋白1(OPA1)、動力相關蛋白1(Drp1)和線粒體分裂蛋白1(Fis1)與線粒體的分裂相關。CHANG等[20]研究發現，在主動脈縮窄誘導小鼠發生心肌肥厚的模型中，藥物或者基因靶向抑制Drp1能阻止小鼠心肌肥厚的進展，其抗心肌肥厚的機制可能與胞質鈣離子和活性氧有關，因為，HONG等[21]研究發現Drp1通過增加胞質鈣離子濃度和活性氧的水平而參與了動脈血管平滑肌細胞的收縮和增殖過程。而線粒體融合蛋白2(Mfn2)參與線粒體的融合過程，GUAN等[22]在小鼠主動脈縮窄和AngⅡ誘導的心肌肥厚模型中發現Mfn2的表達水平下降，而且，過表達Mfn2能減輕心肌肥厚的程度，這有可能與Mfn2減少了活性氧(ROS)水平和降低線粒體膜的去極化水平有關。因此，線粒體融合/分裂蛋白很有可能是心肌肥厚預防與治療潛在的靶點。

3.5線粒體DNA(mtDNA)的變異與心肌肥厚 線粒體有自己的DNA，即mtDNA,它是一個閉環雙鏈DNA分子，16.5 kb。mtDNA包含兩個啟動子，輕鏈和重鏈啟動子，二者啟動轉錄成mRNA,編碼合成電子傳遞鏈的13個亞基，22個tRNAs和2個rRNA亞基。心肌肥厚的發生常與心肌細胞線粒體DNA的缺失相關[23]。PATEL等[24]在大鼠腹主動脈縮窄引起的心肌肥厚模型中，發現左室心肌細胞中線粒體DNA的濃度明顯下降。另外，早些年就有研究發現人原發性心肌病與線粒體DNA的變異和缺失有關，而近年來，MARIN-GARCIA等[25]認為線粒體DNA的修復是一種治療心力衰竭新的有效的治療手段。關注線粒體DNA與心肌疾病的發生與發展，及早檢測與心肌疾病密切相關的線粒體DNA突變的位點，有助于臨床的診斷與治療，這也符合精準醫療的理念。

4 展 望

心肌細胞中含有大量的線粒體，心臟和血管組織高度依賴線粒體的穩態。線粒體功能障礙和心肌肥厚發生與進展的機制研究可能有助于建立有效治療病理性心肌肥厚策略，近年來，研究已經發現數種藥物能靶向調控線粒體蛋白，以希望能對心臟起到保護作用。在臨床前期研究中，已經明確線粒體是心臟保護的重要靶點，專家共識文件也指出線粒體功能是治療心力衰竭重要的靶點[26]。但是，一些靶向調控線粒體蛋白的藥物因為療效低或者毒性比較高而沒有達到有效的臨床意義。因此，在病理性心肌肥厚中，關注線粒體功能障礙，探索發現更多的線粒體蛋白靶點，改善靶向調控線粒體蛋白藥物的功效和細胞毒性是今后研究的重點。