蒙藥扎沖十三味丸對急性缺血性卒中腦組織保護作用的研究進展

劉躍輝，劉海萍，黎雨衫，林一諾，陶春，林琳，張東威

(1內蒙古民族大學附屬醫院，內蒙古通遼028000；2內蒙古民族大學)

急性缺血性卒中(AIS)的病理機制十分復雜，包括興奮性毒性、離子失衡、線粒體功能障礙、氧化應激和炎癥反應等。現代醫學通過抗炎癥反應、抑制血小板集聚、穩定斑塊、溶栓及血管內介入等方法治療AIS，雖然療效尚可，但藥物不良反應及血管內介入的風險較大，且價格昂貴，難于推廣。缺血性卒中屬于蒙醫“薩病”范疇，蒙醫另稱“諾羅病”“蘇德日病”“戈日戈病”。蒙藥扎沖十三味丸是蒙醫常用的傳統方劑，由訶子、制草烏、石菖蒲、木香、麝香、珊瑚(制)、珍珠(制)、丁香、沉香、禹糧土、磁石(煅)、甘草、肉豆蔻13味藥組成[1]，對防治薩病具有良好效果[2～4]。近年研究顯示，蒙藥扎沖十三味丸通過抗炎癥反應、抗凝血、抗氧化、抗細胞凋亡、抑制血小板集聚等機制對AIS患者缺血損傷的腦組織發揮保護作用。現綜述如下。

1 蒙藥扎沖十三味丸的抗炎作用

AIS發生后的亞急性階段，大量致炎因子被激活[5]，導致血管滲透性增加、白細胞聚集、氧自由基的產生增多，并誘導可溶性細胞間黏附分子1(sICAM-1)選擇素的表達明顯上調，細胞間黏附性增加，造成白細胞與血管內皮細胞大量牢固黏附，這是導致腦缺血區組織損傷的主要原因。

動物實驗顯示，蒙藥扎沖十三丸可通過抑制炎癥反應對缺血腦組織起保護作用。楊玉梅等[6]報道，扎沖十三味丸能明顯降低腦缺血大鼠海馬中IL-1β、IL-8、ICAM-1、P-selectin等因子的表達水平。田彩云等[7]報道，扎沖十三味丸藥物能抑制腦缺血模型大鼠腦組織中TNF-α、IL-8的表達，從而避免進一步加重腦組織損傷的程度，對局灶性缺血的腦組織起到保護作用。陶春等[8]報道，扎沖十三味丸能減輕模型大鼠局灶性腦組織缺血損傷的程度，其機制與降低腦組織內IL-1β和TNF-α水平有關。何靜波等[9]報道，扎沖十三味丸對大鼠局灶性缺血模型的腦組織有保護作用，其機制可能是抑制腦組織中P-selectin表達；同時發現，此藥處方中的麝香成分抗炎作用最強，具有明顯抑制炎癥因子IL-1、MCP-1聚集的作用。曹麗霞等[10]報道，扎沖十三味丸可抑制大鼠腦組織和血清中炎性因子MPO活性，從而降低腦缺血后的炎癥反應程度，達到對缺血腦組織的保護作用。因此認為，蒙藥扎沖十三味丸對AIS腦組織具有保護作用，其作用可能是通過下調腦組織中IL-1β、IL-8、ICAM-1、TNF-α等炎癥因子的表達、減輕腦組織的炎癥反應等途徑實現的。

2 蒙藥扎沖十三味丸的抗凝血作用

腦動脈粥樣硬化是引起AIS發生最常見的發病機制，它的形成會對血管壁造成損傷，出現血管及微血管的內皮剝脫，內皮下膠原組織暴露，從而激活內、外源性凝血途徑，導致血栓形成；或動脈粥樣硬化斑塊的破裂，大量含組織因子的巨噬細胞釋放到血液中，組織因子與血液接觸，很快激活外源性凝血途徑，導致血栓形成。另外，也有文獻報道缺血性疾病患者血漿PAI-1活性異常增高，而tPA活性明顯降低，出現凝血功能異常，最終導致血栓性疾病的發生[11]。

陶春等[12]給兔灌胃扎沖十三味丸28 d后，發現與模型組相比，治療組凝血酶原時間、凝血酶時間、活化部分凝血活酶時間延長，纖維蛋白原減少。劉月英等[13]報道，扎沖十三味丸能有效抑制家兔血漿中PAI-1活性，從而顯著提高血漿tPA活性以及降解纖維蛋白(FPD)，具有較好的抗凝和抗血栓作用。通過對頸動脈血栓模型大鼠進行實驗，發現扎沖十三味丸在體內外均有顯著的抗栓和溶栓作用，降解FPD是抗血栓與溶栓的作用機制之一[14]。張浩南等[15]報道，扎沖十三味的5種工藝處方中，處方二、三、四組均可延長腦缺血模型大鼠體內血栓形成時間，處方三、四組均可延長腦缺血模型大鼠體外凝血時間，說明扎沖十三味丸具有很好的抗凝作用。因此，蒙藥扎沖十三味丸具有延長凝血酶原時間、凝血酶時間、活化部分凝血活酶時間，降解FPD等作用，可用于治療AIS。

3 蒙藥扎沖十三味丸的抗血小板聚集作用

AIS多為大動脈粥樣硬化型，而動脈粥樣硬化本身可引起血管內皮損傷或粥樣斑塊本身破裂，引起血小板的聚集、活化，第一時間形成白色血栓，導致血管急性閉塞。

目前國內外均通過口服抗血小板聚集的藥物來治療和預防非心源性缺血性腦卒中。蒙藥扎沖十三味丸在此方面亦有相應文獻報道。韓瑞蘭等[16]通過建立急性局灶性腦缺血大鼠模型，分別給予低、中、高劑量(50、100、200 mg/kg)的蒙藥扎沖十三味水提液灌胃，結果發現，除低劑量組外，其他藥物組均能顯著降低模型大鼠血液中血小板聚集率指標。圖門巴雅爾等[17]建立了家兔的腦缺血模型組(給予生理鹽水)、蒙藥扎沖十三味丸組，通過對血液流變學的觀察發現，蒙藥組顯著抑制血流變學多項指標異常，其中對抑制血小板的聚集率與模型組相比有統計學差異。陶春等[12]報道，給予家兔蒙藥扎沖十三味丸后，血小板聚集率和黏附率顯著降低，提示此藥有抗血小板聚集的作用。因此認為，蒙藥扎沖十三味丸能夠通過降低血液中血小板聚集率來治療AIS。

4 蒙藥扎沖十三味丸的抗細胞凋亡作用

神經細胞凋亡是AIS后細胞死亡的主要形式之一。研究表明，缺血半暗帶區域的細胞凋亡與疾病轉歸密切相關，這部分區域的腦組織如果給予積極的治療，可以恢復正常功能[18]。細胞凋亡的機制與凋亡基因表達相關，即促凋亡基因和抗凋亡基因。AIS后一系列的蛋白水解酶被相應的快速激活[19]，如caspases、bax、p53、抗凋亡蛋白Bcl-2和Iap等。Bcl-2、Bax基因是目前研究較明確的一對在功能上相互對立的凋亡調控基因，Bcl-2/Bax比例改變與神經元凋亡密切相關[20]。相關文獻研究發現，絲裂原活化蛋白激酶(MAPKS)信號通路參與了腦缺血后神經元細胞凋亡的調控，然而相應的機制還不清楚[21]。

蒙藥扎沖十三味丸在抑制細胞凋亡方面也有研究和報道。陶春等[22]發現，扎沖十三味丸降低缺血模型大鼠的腦組織Bax蛋白含量并上調Bcl-2蛋白含量，最終降低缺血模型大鼠腦組織細胞凋亡百分率，表明蒙藥扎沖十三味丸對缺血造成損失的腦組織具有保護作用。劉鑫等[23]通過動物實驗研究發現，模型組(缺血損傷后的海馬組織區域)細胞凋亡率及Bax蛋白表達量增多，而對應的Bcl-2蛋白表達減少。Liu等[24]應用訶子酸(蒙藥扎沖十三味丸的藥物單體)作用于脂多糖誘導的內皮細胞，結果顯示，訶子酸抑制了脂多糖誘導的內皮細胞凋亡，對血管內皮細胞有保護性作用，其機制是訶子酸抑制了MAPKS信號通路的激活。上述研究表明，蒙藥扎沖十三味丸可通過調控Bcl-2/Bax比例及MAPKS信號通路來抑制細胞凋亡。

5 蒙藥扎沖十三味丸的抑制脂質過氧化、清除氧自由基作用

氧化應激、自由基的毒性作用是AIS發生后導致腦損傷的重要因素。氧化應激時，腦細胞內產生并堆積許多如過氧化氫、超氧化物和過氧化亞硝酸鹽等強氧化物，從而產生大量活性氧蔟(ROS)。ROS具有強氧化性，可直接導致腦細胞死亡或者凋亡。同樣，形成過多的自由基會損傷腦組織，其途徑主要包括：①脂質過氧化物(如MDA、LDH)過多，氧化與抗氧化失衡，脂質過氧化還將導致膜結構破壞、細胞崩解、神經元死亡；②興奮性氨基酸釋放增加及重攝取受阻，導致神經毒性損傷；③促使花生四稀酸單向轉化為血栓素A，誘導缺血半暗帶血管痙攣、血小板聚集，血栓進一步形成，使梗死范圍擴大[20]。所以，抑制氧化應激、減少自由基的產生是治療AIS的重要途徑。

蒙藥扎沖十三味丸在抑制脂質過氧化、清除氧自由基方面也有相關文獻報道。李寶山等[25]采用蒙藥扎沖十三味丸水提液作用于氧化后的人靜脈血，發現其具有很強的清除和抑制自由基的作用，同時能抑制脂質過氧化物的生成。韓春平等[26]報道，蒙藥扎沖十三味丸中水溶性多糖能夠很好地抑制自由基的產生。

6 小結

動物實驗顯示，蒙藥扎沖十三味丸能夠減輕模型大鼠腦梗死部位細胞水腫體積，減少缺血性腦梗死范圍，它主要是通過抑制腦細胞的凋亡、炎癥反應、氧化應激、血小板的集聚，減低凝血功能，改善神經功能損害的程度，對AIS后腦組織的損傷具有保護作用。蒙藥扎沖十三味丸是蒙醫臨床常用的傳統混合方劑之一，經過長期臨床觀察發現其在治療缺血性腦血管疾病方面療效顯著，價格低廉，不良反應相對較小；其制劑為顆粒狀水丸，便于服用，易于推廣，體現了民族醫藥的優勢所在。