PTEN/PI3K/AKT信號通路在胃癌中的研究進展*

張 揚，熊建波 綜述，陳和平，李正榮△ 審校

(1.南昌大學第一附屬醫院胃腸外科，南昌 330006；2.南昌大學江西醫學院藥學院基礎藥理重點實驗室，南昌 330006)作者簡介：張揚(1991-)，在讀碩士，主要從事胃腸外科的研究。 △ 通信作者，E-mail:lzr13@foxmail.com。

PTEN是一種抑癌基因，在各種人類的癌癥中存在較高的突變率[1]。已有研究表明，在胃癌等多種惡性腫瘤中，PTEN/磷脂酰肌醇-3激酶(PI3K)/AKT信號轉導通路的調控作用在腫瘤的發生發展中至關重要[2-6]。本文即對近年來PTEN/PI3K/AKT信號通路在胃癌中的研究進展作一綜述。

1 PTEN/PI3K/AKT信號通路與胃癌細胞的增殖

PI3K/AKT信號通路是胃癌發生發展中重要調控通路之一[7]。早有研究表明，PI3K中磷酸肌醇磷酸產生的第二信使參與多種細胞活動，包括細胞增殖、存活和運動等[8]。AKT是PI3K的下游效應子[9]。下游分子AKT在調節各種細胞功能，包括營養代謝和細胞生長，存活和凋亡中起著重要的作用[10-11]。XIE等[12]發現，槐耳清膏可以下調PI3K并抑制AKT、p-AKT、PTEN和p-PTEN的表達，進一步抑制了人類胃癌細胞的增殖。WANG等[13]的研究指出，特異性轉錄因子SOX2可能通過PTEN介導p-AKT去磷酸化，最終抑制了胃癌細胞MKN45和SGC-7901增殖及轉移。以上研究指出，PTEN/PI3K/AKT信號通路參與胃癌的多種細胞系的增殖過程，并起到了核心的調控作用。

2 PTEN/PI3K/AKT信號通路與胃癌細胞的凋亡

凋亡是在生理和病理狀況下發生的有序細胞死亡過程，這種微妙平衡的破壞可能導致癌癥的發展[14]。PTEN/PI3K/AKT信號通路與胃癌細胞的凋亡密切相關。WANG等[6]發現，抗癌藥物紫杉醇和格列酮組合使用可以上調腫瘤抑制因子PTEN，并抑制了AKT磷酸化，進一步通過線粒體途徑誘導了胃癌細胞的凋亡。WANG等[15]證明，草胡椒素E(PepE)通過減少線粒體膜電位(MTP)來誘導胃癌細胞凋亡，并降低了PI3K和p-AKT的表達，有效地抑制體內裸鼠中皮下腫瘤生長。YU等[16]表明，miR-340在胃癌細胞中的作用可能與其對AKT途徑的調節來誘導SGC-7901細胞的凋亡。YANG等[17]研究表明，雌馬酚可能通過Thr450位點的AKT的去磷酸化，誘導胃癌MGC-803細胞G0/G1阻滯來介導其抗癌作用，使細胞凋亡明顯增加。這些研究表明，在多種胃癌細胞系中PTEN/PI3K/AKT信號通路在調節細胞凋亡中至關重要。

3 PTEN/PI3K/AKT信號通路參與胃癌的血管生成

血管內皮生長因子(VEGF)是參與腫瘤血管生成的重要調控因子，能特異地結合血管內皮細胞、促進內皮細胞生長、增加血管通透性進而促進血管生成。已被認為是腫瘤發展中促進血管生成的關鍵分子信號[18-19]。研究指出，PTEN可能通過下調VEGF表達來抑制胃癌的血管生成，PTEN的失活與胃癌中增加的血管生成和VEGF過表達密切相關[20]。ZHANG等[21]通過構建基于多啟動子表達盒的重組腺病毒共表達ING4和PTEN(AdVING4/PTEN)，使用野生型p53AGS和SNU-1人胃癌細胞評估AdVING4/PTEN對胃癌的組合效應，結果顯示其協同下調了腫瘤血管CD34表達且減少了微血管密度，并在體內實驗中證實VEGF表達受到了抑制。另外，賀榮芳等[22]和MAO等[23]證明PTEN抑制胃癌細胞SGC-7901的生長和增殖，很可能是通過抑制VEGF和基質金屬蛋白酶(MMP)-9的表達來實現的，實驗進一步發現抗VEGFa不僅是通過抑制VEGFa依賴性內皮有絲分裂和通透性增加，而且可以通過下調MMP-2以消除胃癌中的細胞外基質降解，來抑制新血管的形成。

4 PTEN/PI3K/AKT信號通路與胃癌細胞的侵襲與轉移的關系

4.1PTEN/PI3K/AKT信號通路與上皮-間質轉化 上皮-間質轉化不僅是胚胎發育或組織再生過程中的生理過程，更是涉及腫瘤轉移、凋亡和衰老抗性的癌癥進展中的病理因素，上皮-間質轉化總是表示著人類癌癥中的不良臨床預后[24-26]。目前已經記錄了許多與上皮-間質轉化起始相關的機制，包括TGF-β、IL-6、PI3K/AKT、RAF/MAPK和SRC途徑，進一步表明了間充質表型賦予細胞更多的侵襲和轉移性質[27-30]。ZANG等[31]研究發現，癌胚抗原相關細胞黏附分子CEACAM6通過PI3K/AKT信號途徑誘導上皮間質轉化促進胃癌的侵襲與轉移。并且ZHANG等[32]研究證明，PTEN過表達或敲低在胃癌細胞中導致了粘著斑激酶(FAK)下調或上調，分別減少或增加胃癌細胞侵襲性；進一步證實，PTEN抑制PI3K/核因子(NF)-κB通路且抑制了NF-κB與FAK啟動子的DNA結合，表明靶向PTEN/PI3K/NF-κB/FAK軸是治療胃癌轉移的有效方法。

4.2PTEN/PI3K/AKT信號通路與胃癌的淋巴結轉移 淋巴結轉移是評價胃癌術后生存的最有效的預測因素。LIU等[33]的研究證明，PIK3CA表達的上調可能與胃癌的淋巴結轉移有關，上調的PIK3CA通過增加PI3Kp110α的活性來增強PI3K/AKT信號傳導的活性，從而促進胃癌細胞的淋巴轉移。BAI等[34]通過采用免疫組織化學法檢測行根治性D2胃切除術的99例患者的石蠟包埋腫瘤標本，檢測Cdx2和核PTEN的表達，證明Cdx2表達和Lauren分類之間以及核PTEN表達和淋巴結轉移之間存在負相關。DENG等[35]通過微陣列和免疫組織化學法檢測胃癌淋巴結轉移中凋亡抑制基因Survivin和PTEN的表達，指出PTEN表達與侵襲深度和組織學分類呈正相關。這些均表明胃癌的淋巴結轉移與PTEN/PI3K/AKT信號通路有著緊密的聯系。

4.3PTEN/PI3K/AKT信號通路與胃癌的腹膜轉移 胃癌腹膜轉移是胃癌患者死亡的主要原因之一，其可導致腸梗阻，大量惡性腹水等并發癥。XIANG等[36]研究發現，與PTEN負相關的脂肪酸合酶(FASN)的表達和預測人胃癌的腹膜轉移密切相關,結果表明FASN上調和PTEN下調可能是參與胃癌進展的腹膜傳播的重要環節。XIONG等[37]的研究中發現，肝再生磷酸酶-3(PRL-3)通過下調PTEN并誘導PTEN磷酸化，然后活化PI3K/AKT信號傳導途徑，并上調基質金屬蛋白酶MMP-2和MMP-9，促進了胃癌腹膜轉移。而ZHOU等[38]通過在胃癌細胞中利用siRNA技術抑制PIK3CA導致了PI3K的催化活性降低，得出在多種胃癌細胞中PIK3CA的下調，進一步降低了胃癌細胞的增殖、遷移和侵襲的能力。這些研究均表明，PTEN/PI3K/AKT信號通路與胃癌的腹膜轉移密切相關。

5 PTEN/PI3K/AKT信號通路與胃癌的藥物研究

藥物治療胃癌的研究較多,雖取得了一些進展,但其療效并不理想。目前有較多針對胃癌的藥物研究涉及PTEN/PI3K/AKT信號通路。付雪瓊等[39]的研究指出，PTEN在多柔比星誘導的胃癌細胞凋亡中發揮著作用，多柔比星可增加PTEN蛋白的表達，進一步有效抑制BGC-823胃癌細胞的生長并誘導其凋亡。PTEN下游PI3K/AKT通路在胃癌中的藥物研究同樣重要。JING等[40]研究證明，白藜蘆醇可通過抑制p-PI3K和p-AKT的表達來抑制MGC803細胞中細胞周期的進展。同時，當在MGC803細胞中通過siRNA敲低PTEN基因表達時，白藜蘆醇并不降低AKT的磷酸化水平。這些結果表明白藜蘆醇通過調節PTEN/PI3K/AKT信號通路誘導人胃癌MGC803細胞中的細胞周期停滯，阻礙了胃癌的進展。他莫昔芬也可以通過抑制人胃癌細胞中的PI3K/AKT信號通路來降低P-糖蛋白(P-gp)介導的多藥耐藥性[41]。這些實驗在研究PTEN/PI3K/AKT信號通路的靶向藥物治療胃癌中具有重要意義。

6 結語與展望

PTEN/PI3K/AKT信號通路作為胃癌發生發展過程中至關重要的調控通路，其與胃癌細胞的增殖、凋亡、侵襲和轉移等密切相關。目前對PTEN/PI3K/AKT信號轉導通路研究較多,但對其作用的詳細途徑仍未完全清楚。可能還存在其他通路的協同作用及其下游可能存在其他底物仍需進一步探索。隨著研究的繼續進行，PTEN/PI3K/AKT信號轉導通路與胃癌的關系也將更加透徹,將更有助于深入地理解胃癌發生發展的本質,為治療胃癌提供新的方向。