胃癌腸系膜上靜脈根部淋巴結清掃意義的研究進展

徐興，趙巖，張濤，鄭國良，王躍，鄭志超

(中國醫科大學，沈陽110122)

胃癌是一種常見的消化系統惡性腫瘤，胃癌的全球發病率位居第五位，而病死率居第三位[1]。郝捷院士于2017年在《中國的腫瘤的現狀和趨勢》主題報告中指出，中國男性患者中胃癌發病率居第二位，女性第四位，而總的發病率居第二位；病死率男性、女性均位居第二位。我國胃癌每年新增病例50萬例，早期診斷率低，以進展期胃癌為主(70%以上)，總體5年生存率不超過30%。胃癌根治術是治愈胃癌的惟一方法，胃癌根治術的關鍵在于淋巴結清掃[2～4]。目前關于胃癌清掃腸系膜上靜脈根部淋巴結(No.14v)對預后影響的研究多為回顧性研究，缺乏前瞻性、多中心、隨機化研究。關于胃癌No.14v淋巴結清掃術后并發癥、病死率等方面的研究較少。胃癌No.14v淋巴結轉移陽性患者多為中晚期胃癌患者，針對不同分期的胃癌，淋巴結清掃范圍仍存在爭議。目前多數研究認為No.14v淋巴結的清掃對進展期胃癌患者有重要臨床意義，少數研究提出清掃會增加手術并發癥和死亡風險。現就胃癌No.14v淋巴結清掃意義的研究進展綜述如下。

通信作者：鄭志超(E-mail:drzhengzhichao1@163.com)

1 胃癌淋巴結清掃的范圍

胃癌淋巴結轉移及腫瘤侵襲深度是預后的獨立危險因素[5～7]。進展期胃癌淋巴結的清掃范圍一直存在爭議[8]，自19世紀60年代后，胃癌D2根治術已成為亞洲部分國家進展期胃癌的標準術式[9,10]。Dutch前瞻性隨機對照實驗研究，通過15年的隨訪時間，分析保留脾及胰腺的D2根治術組與D1根治術組在15年生存率(35% vs 21%，P=0.03)間有統計學差異，證實D2根治術在可根治性切除胃癌中的臨床意義，推廣D2根治術的應用[11]。2014年意大利胃癌研究學會的多中心前瞻性隨機對照研究，局部進展期胃癌伴淋巴結轉移陽性患者中D2組和D1組的5年腫瘤相關生存率(59% vs 38%，P=0.055)亦有統計學差異。意大利多中心隨機對照實驗亦證實了D2根治術在進展期胃癌，有淋巴結轉移患者中的臨床應用價值[12]。

D2根治術作為進展期胃癌的標準術式在全球范圍內得到廣泛認可，NCCN及ESMO亦推薦胃癌D2根治術作為進展期胃癌的標準根治術[13,14]，然而D2+根治術是否能改善部分患者的預后，D2+根治術的手術適應證仍是值得探討的問題。目前不少學者主張胃癌的手術方式應在遵循指南的前提下趨于個體化、精準化治療，不同分期的胃癌采取不同的淋巴結清掃范圍和手術方式。進展期胃癌No.14v淋巴結是否清掃及清掃的適應證一直有爭議。

2 No.14v淋巴結的相關研究

腸系膜上靜脈根部淋巴結是位于腸系膜上靜脈周圍的淋巴結，其上緣位于胰腺下緣，下緣位于結腸靜脈分歧部，左緣為腸系膜上靜脈的左緣，右緣為胃網膜右靜脈與胰十二指腸上前靜脈匯合部。依據日本第13版《胃癌處理規約》，No.14v淋巴結劃分為第2站胃癌引流淋巴結[4]，而第14版《胃癌處理規約》將其歸為遠處轉移[2]。

2.1 No.14v淋巴結轉移率 No.14v淋巴結轉移率的研究國內外存在較大差異，轉移率在4.4%～29.5%。Masuda等[15]通過研究D2+No.14v淋巴結清掃的2 513例胃癌患者的淋巴結轉移情況，納入的胃癌患者中有21.3%為早期胃癌，No.14v淋巴結轉移占所有胃癌患者12.1%。An等[16]研究1 104例胃癌患者，29.3%為早期胃癌患者，6.6%患者存在No.14v淋巴結轉移。Eom等[17]研究清掃No.14v淋巴結對進展期胃癌預后的影響，522例胃癌患者發現早期胃癌占44%，No.14v淋巴結轉移患者占4.4%。國內學者梁月祥等[18]報道131例胃癌患者中18.3%有No.14v淋巴結轉移。徐克峰等[19]報道53例胃下部癌患者中17.0%有No.14v淋巴結轉移，29.5%有淋巴結微轉移，總轉移率達41.5%。徐克峰等[19]報道的轉移率為目前所有關于No.14v淋巴結轉移研究最高的轉移率。張明星等[20]研究285例胃癌證實15.12%患者有No.14v淋巴結轉移。日本、韓國胃癌的No.14v淋巴結轉移的發生率遠低于中國，可能與日韓及中國的胃癌發病特點不同相關，日韓胃癌的早期診斷率高，而中國的胃癌早期診斷率低(10%左右)，首診以Ⅲ、Ⅳ期胃癌為主，5年生存率低于30%，預后差。其次，No.14v淋巴結轉移與原發腫瘤所在的部位相關，腫瘤位于胃中下部，較易發生No.14v淋巴結轉移。最后，國內外胃癌No.14v淋巴結轉移率的差異與樣本含量相關，日韓的研究多以多中心回顧性研究，病例數相對較多，而國內研究多為以單中心小樣本的回顧性研究，可能存在一定的偏倚。

2.2 No.14v淋巴結轉移的臨床病理特征 目前關于胃癌No.14v淋巴結轉移相關臨床病理研究較多，大多數研究認為胃癌No.14v淋巴結轉移與腫瘤的部位、浸潤深度、腫瘤大小、遠處轉移(M1)等相關，但各研究之間存在差異。An等研究1 104例胃癌，臨床病理因素(年齡、性別、腫瘤的部位、手術的方式、根治度、淋巴結轉移情況、組織分化程度、TNM分期、遠處轉移等)中腫瘤的浸潤深度、淋巴結轉移、遠處轉移及組織分化程度與No.14v淋巴結轉移相關。而Masuda等[15]認為No.14v淋巴結轉移與腫瘤的部位相關，其次還與浸潤深度，淋巴結轉移，腹膜轉移、肝轉移、腹腔游離細胞學檢查陽性、術后復發相關。No.14v淋巴結轉移患者中，腫瘤位于胃下部占88.55%，97.7%患者pT分期為T2～T4。No.14v淋巴結轉移與No.1、2、3、4sa，4sb、4d、5、6、7、8a、9、11p、12a、16轉移相關，其中No.6、No.5 、No.2淋巴結為影響No.14v淋巴結轉移的獨立因素。梁月祥等[18]研究131例胃癌，分析No.14v淋巴結轉移的臨床病理因素。腫瘤原發灶部位，腫瘤大小，浸潤深度，淋巴結分期，TNM分期，No.1、6、8a淋巴結轉移與No.14v淋巴結轉移相關。腫瘤部位和淋巴結轉移是影響No.14v淋巴結轉移的獨立危險因素，此與Masuda等[15]的研究結果相符。徐克峰等[19]研究53例胃下部癌No.14v淋巴結轉移相關臨床病理因素，發現No.14v淋巴結轉移和微轉移與Borrmann分型，No.6淋巴結轉移，腫瘤大小、浸潤深度及腫瘤TNM分期相關，而與年齡、性別、腫瘤分化程度無關。No.14v淋巴結轉移及微轉移率與Borrmann分型、腫瘤的直徑、浸潤的深度及TNM分期呈正相關。張明星等[20]分析258例進展期胃癌No.14v淋巴結轉移的臨床病理特征，提出No.14v淋巴結轉移與腫瘤部位、腫瘤直徑、Borrmann分型、浸潤的深度及分化程度等相關。胃竇部癌、直徑大于3 cm、Borrmann分型為Ⅲ、Ⅳ型，腫瘤侵及漿膜層，低分化或未分化的胃癌患者更容易發生No.14v淋巴結轉移。焦旭光等[21]研究關于胃癌No.14v淋巴結轉移相關臨床病理因素研究中，認為No.14v淋巴結轉移與腫瘤的部位、淋巴結病理分期pN相關，其中淋巴結病理分期為影響No.14v淋巴結轉移的獨立因素。上述研究探討胃癌No.14v淋巴結轉移的臨床病理特征，多數研究認為腫瘤位于中下部、浸潤深度達漿膜層、No.6淋巴結轉移陽性、淋巴結分期pN2-3的患者發生No.14v淋巴結轉移的可能性大，為術前、術中判斷No.14v淋巴結的轉移，確定淋巴結清掃范圍提供指導。

2.3 No.14v淋巴結的轉移規律 幽門下區淋巴結(No.6淋巴結)是位于No.14v淋巴結上部的淋巴結，兩者之間關系密切。胃下部癌存在3條主要的淋巴引流途徑：胃小彎側淋巴結(No.3)及幽門上區淋巴結(No.5)回流至肝總動脈前淋巴結(No.8a)，進一步回流至腹腔干淋巴結(No.9)；幽門下區淋巴結(No.6)回流至肝總動脈前淋巴結(No.8a)，進一步回流至腹腔干淋巴結(No.9)；幽門下區淋巴結(No.6)回流至腸系膜上靜脈淋巴結(No.14v)。三條引流匯合至腹主動脈淋巴結(No.16)[22，23]。由于解剖的特點，胃網膜右靜脈在幽門下區未與同名動脈始終伴行，在胰頭上方下行，與結腸中靜脈匯合形成胃結腸干，No.14v淋巴結直接接受幽門下區No.6淋巴結的部分淋巴回流。Masuda等[15]研究2 513例胃癌患者，分析No.14v淋巴結與各組淋巴結轉移之間的相關性，多因素分析發現No.6、No.5、No.2淋巴結為No.14v淋巴結轉移的獨立相關因素，No.6淋巴結陽性患者中有24.2%患者存在No.14v淋巴結轉移，No.6淋巴結預測No.14v淋巴結轉移的假陰性率達1.9%，認為No.6淋巴結可作為No.14v淋巴結的前哨淋巴結，進展期胃癌有No.6淋巴結轉移推薦清掃No.14v淋巴結。梁月祥等[18]回顧性研究131例胃癌患者，單因素分析No.6淋巴結與No.14v淋巴結轉移有相關性，No.6淋巴結陽性患者中有31.0%存在No.14v淋巴結轉移。徐克峰等[19]回顧性分析胃下部癌No.6淋巴結與No.14v淋巴結轉移相關性，通過HE染色及端粒酶活性檢測淋巴結轉移與微轉移，53例胃癌患者中，No.6淋巴結陽性患者中有36.8%存在No.14v淋巴結轉移，有66.7%存在微轉移，No.6淋巴結轉移與No.14v淋巴結轉移或微轉移存在相關性(P<0.05)。張明星等[20]回顧性研究258例進展期胃癌患者的臨床病理特征發現所有No.14v陽性病例中，No.6淋巴結均為陽性，且No.6淋巴結陽性患者中有32.2%的患者No.14v淋巴結陽性，No.6淋巴結與No.14v淋巴結轉移相關。可根治性切除胃癌伴No.6組淋巴結轉移應預防性清掃No.14v淋巴結。

2.4 No.14v淋巴結淋巴結清掃的方式及安全性 目前胃癌淋巴結清掃的方法主要有開放手術和腹腔鏡手術，徐克峰等[19]通過開放手術清掃No.14v淋巴結，53例胃癌患者清掃96枚No.14v淋巴結，平均1.8枚/例；梁月祥等[18]開放手術行D2+No.14v淋巴結清掃術，131例胃癌患者，清掃No.14v淋巴結384枚，每例(2.9±3.0)枚No.14v淋巴結。福建醫科大學附屬協和醫院黃昌明教授團隊通過腹腔鏡手術行胃癌D2+根治術，從結腸中靜脈入路清掃幽門下區淋巴結(包括No.6、No.14v淋巴結)，151例胃癌患者行D2+No.14v淋巴結清掃，分撿的淋巴結數目為(33.7±11.2)枚，每例(2.0±1.6)枚No.14v淋巴結，手術時間(22.8±10.0)min，手術失血量為(17.1±14.6)mL，證實通過腹腔鏡手術從結腸中靜脈入路行幽門下區淋巴結清掃(No.6、No.14v)是一種安全可行的方法[24]。Eom等[17]關于No.14v淋巴結清掃的安全性的研究中，回顧性分析1 661例胃癌患者，清掃組與未清掃組術后并發癥的發生率(P=0.942)及手術相關病死率(P=0.569)無統計學差異。清掃組最常見的并發癥為術后腸梗阻，其次為切口感染、吻合口狹窄、腹腔膿腫、術后胃癱、肺部感染、出血、吻合口瘺等。但是清掃組與未清掃組在手術時間及平均住院日上均有統計學差異。Eom等[17]認為No.14v淋巴結清掃雖然延長手術時間，但不會增加手術風險和術后并發癥的發生。位于胰腺下緣與結腸中靜脈之間的腸系膜上靜脈根部淋巴結，毗鄰結腸中靜脈、腸系膜上靜脈等重要血管，No.14v淋巴結的清掃是胃癌D2+根治術的難點，清掃No.14v淋巴結可能會增加手術時間，但由具備豐富胃癌手術經驗的外科醫師通過開放手術或腹腔鏡手術來完成，一般不會增加手術風險及術后并發癥的發生，清掃是安全可行的。

2.5 No.14v淋巴結清掃對預后的影響 對于No.14v淋巴結清掃的問題一直存在爭議，清掃是否影響預后及清掃的適應證一直是值得探討的問題。關于No.14v淋巴結清掃對預后影響的研究較少，目前大部分研究是回顧性研究，缺少多中心前瞻性隨機對照研究。Masuda等[15]回顧性分析No.14v淋巴結清掃對胃癌患者預后的影響，2 513例胃癌患者No.14v淋巴結轉移陽性患者比No.14v淋巴結轉移陰性的預后明顯差，5年生存率11.3% vs 60.2%，P<0.000 1。通過亞組分析發現No.6組轉移陽性患者伴No.14v淋巴結轉移陽性的患者預后比無No.14淋巴結轉移差；No.14v淋巴結轉移陽性患者伴No.16淋巴結轉移陽性的患者預后更差。5年生存率，No.16淋巴結陽性(8.9%)，No.16淋巴結陰性(17.5%)，P<0.05。Masuda等[15]認為盡管進展期胃癌No.14v淋巴結轉移陽性患者的5年生存率差，接近于遠處轉移，但清掃No.14v淋巴結能改善No.14v淋巴結轉移陽性患者的預后。對于有No.6組轉移陽性的進展期胃癌患者應該進行No.14v淋巴結清掃。

An等[16]研究胃癌No.14v淋巴結轉移對預后影響的研究，1 104例胃癌患者，73例患者發生No.14v淋巴結轉移，轉移率為6.6%。No.14v淋巴結轉移陽性患者的3年、5年生存率分別為24%和9%；No.14v淋巴結轉移陰性患者的3年、5年生存率分別為81.0%和74.1%。多因素分析No.14v淋巴結轉移(HR=2.13，P<0.001)、TNM分期是影響胃癌預后的獨立危險因素。No.14v淋巴結轉移陽性患者中，多因素分析3年生存率及總體生存時間與腫瘤的部位，手術的根治度，組織分型，TNM分期等無關。盡管行R0切除，No.14v淋巴結轉移陽性的胃癌患者的總體生存時間比任何分期的No.14v淋巴結轉移陰性患者的預后差(P=0.006)。An等[16]發現No.14v淋巴結轉移陽性的胃癌患者的5年生存率(9%)與發生遠處轉移(M1：10%)的患者相近，No.14v淋巴結轉移是影響預后的獨立因素，可以認為No.14v淋巴結轉移不是區域淋巴結轉移而是遠處轉移，所以不推薦常規清掃No.14v淋巴結。An等[16]的研究回顧性分析了No.14v淋巴結轉移對預后的影響，但是An的研究中有No.14v淋巴結轉移的患者中有3/4的患者為Ⅳ期胃癌，Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ期患者少，所以No.14v淋巴結轉移患者的5年生存率更接近Ⅳ期胃癌。其次，An等[16]的研究并未分析清掃No.14v淋巴結對預后的影響及清掃No.14v淋巴結的獲益人群。

Eom等[17]研究認為D2+No.14v淋巴結清掃可改善進展期遠端胃癌患者的預后。Eom等[17]納入1 661例胃癌患者，根據No.14v淋巴結的清掃與否分組，522例清掃組，1 139例為未清掃組。清掃組中No.14v淋巴結的轉移率為5.0%，多因素分析總體生存時間與No.14v淋巴結清掃無關，而與年齡、體質量指數、術后病理分期pT/pN相關。亞組分析提示臨床分期cⅠ、Ⅱ期胃癌患者，No.14v淋巴結的清掃不能提高患者的生存,但臨床分期cⅢ/Ⅳ患者No.14v淋巴結的清掃可改善預后或臨床分期cⅢ患者的預后。臨床分期cⅢ/Ⅳ胃癌患者中，影響預后的獨立因素有腫瘤大小、病理分期pT、pN及術后并發癥。雖然臨床分期cⅢ/Ⅳ期胃癌患者中，清掃組和未清掃組術后總體復發率無統計學差異，且兩組之間在腹膜轉移、血行轉移及混合轉移方面無統計學差異，但No.14v淋巴結清掃組可降低局部復發率。Eom等[17]認為cⅠ、Ⅱ期胃癌患者中，No.14v淋巴結轉移率低，且清掃不能明顯改善患者的預后，所以臨床分期Ⅰ、Ⅱ期胃癌不推薦清掃No.14v淋巴結。但對于臨床分期cⅢ/Ⅳ期胃癌患者，No.14v淋巴結的清掃可明顯改善患者預后，腫瘤位于中、下部，臨床分期cⅢ/Ⅳ期胃癌應清掃No.14v淋巴結。No.14v淋巴結的清掃可避免No.14v淋巴結周圍的常規病理學檢查陰性的微轉移淋巴結轉移至腹膜后淋巴結。其次，因為No.14v淋巴結和No.6淋巴結由于解剖變異的存在，兩者之間無明顯的界限，No.14v淋巴結的清掃可保證懷疑有No.6淋巴結轉移患者的No.6淋巴結清掃更徹底。Eom等[17]的回顧性研究證實No.14v淋巴結的清掃可改善胃中、下部進展期胃癌的預后。但其研究引入臨床分期而非病理分期，其準確性為70%～80%。其次，清掃的淋巴結數目是影響預后的重要因素，Eom等[17]的研究No.14v淋巴結的清掃對臨床分期cⅢ/Ⅳ期胃癌患者預后的影響，亞組分析并未統計兩組之間的淋巴結數目差異，可能導致偏倚。

梁月祥等[18]研究進展期胃癌No.14v淋巴結清掃的意義，通過對131例D2+No.14v淋巴結清掃胃癌患者的預后分析，發現Borrmann分型、TNM分期和No.14v淋巴結轉移為影響進展期胃癌預后的獨立因素。梁寒教授在2015年6月第11界世界胃癌大會期間報告了No.14v淋巴結的清掃對遠端進展期胃癌預后影響的臨床分析結果：2003～2011年920例胃癌患者分為D2組和D2+No.14v淋巴結清掃組，生存分析發現病理分期Ⅲb、Ⅲc期患者行No.14v淋巴結的清掃可以明顯改善患者的5年生存率[25]。

2.6 No.14v淋巴結轉移的轉化治療 關于胃癌No.14v淋巴結轉移患者的轉移轉化治療相關研究相對較少，Watanabe等[26]報道了1例早期胃竇癌(Ⅱc型)行D1+淋巴結清掃患者，術后15個月，CT提示腸系膜上靜脈周圍出現一直徑4 cm的團塊，診斷為腸系膜上靜脈根部淋巴結轉移(14v)，未合并其他遠處轉移。患者追加了No.14v清掃術+橫結腸切除術，術后行SOX方案化療5周期，38個月的隨訪時間，患者仍然存活。目前針對胃癌術后復發或淋巴結轉移多以姑息性化療、放療、靶向治療為主，而Watanabe等[26]為我們提供了一種新的治療模式，手術切除聯合化療，患者亦獲得較好的預后，但缺乏前瞻性、大樣本的隨機對照研究結果支持，其臨床應用價值有待進一步探討。

綜上所述，胃癌D2根治術作為進展期胃癌的標準術式已得到廣泛認可，而胃癌No.14v淋巴結的清掃一直存在爭議，我們從No.14v淋巴結的轉移率、轉移規律、轉移的臨床病理特征、清掃的方式、安全性及清掃對預后的影響等方面探討No.14v淋巴結清掃的臨床意義，盡管胃癌No.14v淋巴結總體的轉移率相對較低，但No.14v淋巴結轉移陽性患者5年生存率低，術后復發率高，預后差，發生No.14v淋巴結轉移多為中晚期胃癌患者，但對局部進展期胃中、下部癌，伴No.6淋巴結轉移患者，清掃No.14v淋巴結有重要臨床意義，可降低局部復發率，改善患者的預后。