自身免疫性胰腺炎的診治研究進展

賀苗，張新剛

(中國醫科大學附屬盛京醫院,沈陽110004)

自身免疫性胰腺炎(AIP)是新近發現的一種胰腺炎癥疾病，其發病機制尚不十分明確，Sarles等于1961年首次描述了以阻塞性黃疸和高丙種球蛋白血癥為特征的慢性胰腺炎形式，懷疑其存在潛在的自身免疫過程。30年后，Kawaguchi等描述了淋巴細胞浸潤、席紋狀纖維化和閉塞性靜脈炎的組織病理學發現，并將其稱為淋巴細胞硬化性胰腺炎(LPSP)。LPSP的定義提供了這種疾病的病理基礎，現在被稱為1型AIP；直至1995年，Yoshida等提出了AIP這個概念而被廣泛接受，AIP區別于其他形式的慢性胰腺炎；2001年，Hamano等報道，血清IgG4水平對AIP的診斷具有高度特異性和敏感性。此后，諸多研究人員對AIP的臨床病程和特點進行了報道，并將其作為一種新型的胰腺炎性疾病。依據2010年國際診斷標準(ICDC)將自身免疫性胰腺炎分為兩型，其中淋巴漿細胞硬化性胰腺炎(LPSP)定義為AIP 1型，胰腺病變的IgG4相關疾病的表現，亦被稱為IgG4相關性胰腺炎。而特發性導管中心型胰腺炎(IDCP)定義為AIP 2型,多與粒細胞上皮病變相關,通常具有胰管的破壞和閉塞。目前是否應將2型AIP作為AIP的一類仍然存在爭議;盡管1型AIP已越來越被認可，但仍有諸多問題有待解決。現就AIP的診治研究進展綜述如下。

1 AIP的發病機制

1.1 遺傳因素 Kawa等于2002年首先揭示了AIP在日本患者中的易感性可能與主要組織相容性復合物的Ⅱ類抗原單倍型(HLA-DRB1 * 0405-DQB1 * 0401)相關;然而，在韓國的研究中并未得到證實；Umemura等在2006年發現日本AIP患者血清IgG4濃度與B細胞表達的易感Fc受體3(FCRL3)基因等位基因數量呈正相關，特異性B細胞應答可能在IgG4-RD的發病機制中起關鍵作用；2008年提出細胞毒性T淋巴細胞抗原4(CTLA-4)在CD4+和CD8+T細胞上表達。相關研究提出CD4+T細胞從幼稚T細胞(Th0)分化為Th1、Th2、Th17和Treg細胞，各因子參與誘導AIP的發生；Ota等在2011年評估了AIP與單核苷酸多態性(SNP)的關系，并提供了與AIP相關的KCNA3證據。其中FCRL3被發現與各種自身免疫疾病有關，如類風濕關節炎、自身免疫性甲狀腺疾病和日本人群的SLE。盡管越來越多的證據表明AIP潛在的遺傳風險,但更全面的分析如全基因組關聯研究將有助于AIP的深入理解。

1.2 免疫因素 AIP是一種自身免疫性疾病，針對潛在自身抗原如碳酸酐酶、乳鐵蛋白、胰蛋白酶原及胰腺分泌胰蛋白酶抑制劑的抗體可引起AIP的全身性表現[1]。Ⅳ型膠原[2]亦可能參與AIP的發病機制，抗膠原Ⅳ型抗體(ACIVAb)是纖維沉積和募集白細胞的關鍵因素，導致胰腺中的閉塞性血管炎。當淀粉酶α2A與IgG4結合用于診斷AIP時，在臨床研究中較僅使用IgG4特異性高，特異性達96%[3]。

Watanabe等[4]報道了IgG4-RD患者的單核細胞和嗜堿性粒細胞中的Toll樣受體(TLR)和核苷酸結合低聚結構域(NOD-)樣受體(NLR)通過誘導B細胞激活因子(BAFF)產生IgG4。Fukui 等[5]報道在1型AIP患者的胰腺組織中觀察到大量的TLR-7陽性M2巨噬細胞浸潤。活化的嗜堿性粒細胞可使炎性單核細胞分化成M2巨噬細胞影響Th2免疫環境，亦可通過TLR信號對IgG4產生影響。

中性粒細胞已被證實參與1型AIP，因IL-8在1型和2型AIP的胰腺導管上皮細胞中表達[6],同時在2型AIP中，胰管內的中性粒細胞浸潤有顯著增加，這可能取決于粒細胞趨化蛋白-2的分泌。此外，Arai等[7]研究了在1型AIP中嗜中性粒細胞胞外誘捕網(NETs)和IgG4的關系,在有NETs的情況下，血漿樹突細胞產生IFN-α和BAFF并誘導B細胞產生IgG4,因此，這些發現表明一種先天免疫反應與1型AIP的發展有關。

另外，AIP潛在的啟動機制包括細菌感染和分子模擬，人類碳酸酐酶Ⅱ和幽門螺桿菌的α-碳酸酐酶間存在顯著同源性,H.pylori通過誘發自身免疫和細胞凋亡可導致AIP發生；由病原微生物分子模仿，導致內源性抗原的交叉反應，被認為是諸多自身免疫性疾病的發病原因。

1.3 環境因素 Wenniger等[8]提出長時間暴露于溶劑、工業粉塵、工業用油或聚合物可能在AIP易感人群中發揮作用。即使致病因素可能在不同患者中有差異，產生的免疫反應最終將以類似的方式進展；這個假設可能有助于解釋為什么AIP通常發生在中年男性，但仍有待進一步研究證實。

2 AIP的臨床表現

AIP的臨床表現缺乏特異性，很難通過臨床癥狀確診。AIP通常在生命的晚期診斷(平均年齡在60歲以上)和男性優勢(男女比例3∶1)[9]；臨床表現為阻塞性黃疸和慢性輕微反復性腹痛。嚴重的體質量減輕和腹痛不是AIP的臨床特征[13]。胰腺外多器官受累如Mikulicz綜合征，腹膜后纖維化等。Yousuf 等[10]發現AIP患者單側眼球突出可能由眼外肌單側增厚導致；約40%的患者可有肺部受累[11];可合并糖耐量降低甚至糖尿病及心臟傳導障礙(尤其右束支)[12];胰腺外分泌功能下降在1型中發生率更高；盡管這是一種強烈的炎癥狀態，但AIP這種疾病主要是無痛的，此結果可能對理解胰腺原發性疼痛的機制有重要意義。IDCP最常見的臨床表現是急性胰腺炎，其余表現包括無痛性阻塞性黃疸、局灶性胰腺腫塊等；與AIP相比，IDCP通常影響年齡較小的個體，無性別差異，臨床常并發潰瘍性結腸炎[14]。

3 AIP的血清學及組織學表現

2006年JPS提出，血清IgG4升高被廣泛用于AIP的診斷。隨后研究表明，在其他類型的免疫介導和過敏性疾病及感染和惡性疾病中檢測到升高的血清IgG4水平。此外，約20%的AIP患者具有正常的血清IgG4濃度;Hamano等以血清IgG4>1 350 mg/L作為AIP與胰腺癌鑒別診斷的界點，診斷AIP的準確度、靈敏度、特異度分別為97%、95%、97%。此后多個研究分別提出以血清IgG4>1 400 mg/L或>2 880 mg/L為診斷標準；目前仍普遍接受血清IgG4濃度>1 350 mg/L被認為是異常。AIP的血淀粉酶、脂肪酶可正常或輕度增高，合并梗阻性黃疸時肝功能明顯增高;AIP患者CA199升高水平通常低于胰腺癌患者，Lara等研究表明AIP患者血清CA199水平一般<200 kU/L，而胰腺癌患者則≥200 kU/L;建議CA199亦可用于AIP的鑒別診斷。此外，血清標志物包括抗核抗體、類風濕因子等可陽性，但缺乏特異性。miRNAs在AIP患者血清可呈差異性表達[15]。Wang等[16]研究發現AIP中的血清TCR明顯高于胰腺癌，血清TCR可能成為具有高分辨率和良好重復性的AIP診斷標記物。

組織病理學是AIP診斷的金標準。免疫染色為淋巴細胞浸潤的診斷提供了有力證據；通過腹腔鏡下或超聲引導下經皮穿刺活檢對診斷AIP的敏感度高，但因樣本量較小而受限；張新剛等[17]提出IgG4陽性漿細胞大于30個/HPF具有高度特異性。目前普遍接受的1型AIP中胰腺組織病理學特征：漿細胞(IgG4陽性漿細胞>10/HPF，IgG4/IgG細胞>40%)和淋巴細胞的充分浸潤;席紋狀纖維化；閉塞性靜脈炎。

4 AIP的影像學表現

4.1 內鏡 超聲波(US)因其非侵入性、價格低廉和易于操作被廣泛應用。超聲可發現胰腺低回聲彌漫性增生，但不易顯示胰管的不規則狹窄。內鏡超聲(EUS)可用于評估胰腺實質及膽管狹窄。AIP典型EUS表現為相對彌漫性胰腺增大，具有均勻的低回聲和線性/網狀高回聲。雖然超聲內鏡引導下細針穿刺活檢術(EUS-FNA)創傷相對較小，但根據ICDC，EUS-FNA不推薦用于AIP的組織學診斷，因其難以收集足夠量的組織樣品用于評價;只有通過內鏡下切割活檢獲得的組織樣品才被認為是合適的,但使用大規格穿刺針具有并發癥的潛在風險且難以操作。因此，EUS-FNA在AIP診斷中的價值仍有待商榷。

經腹動態對比增強超聲(DCE-US)中的定量灌注分析可顯示胰腺的血管病變，且在區分AIP與胰腺癌中起重要作用[18]。彈性成像可揭示組織硬度的差異，其有助于估計正常和病理區的彈性分布。在評估EUS彈性成像診斷胰腺腫塊準確性的研究顯示，其敏感度85%～100%，特異度33%～93%。

內鏡逆行胰膽管造影(ERCP)是一種侵入性方法，診斷能力有限，與臨床癥狀、血清學、組織學相結合可能有助于AIP的診斷。目前提出AIP的四個關鍵特征：長狹窄(大于MPD長度的1/3);上游擴張處狹窄小于5 mm;多重狹窄及狹窄段側支產生。

4.2 計算機斷層掃描 AIP在CT中典型的影像學表現是胰腺彌漫性腫大，即“臘腸樣”表現;部分患者可觀察到膠囊狀的低密度邊緣，考慮由病變周圍的纖維化引起。胰腺鈣化或假性囊腫發現較少；非典型發現包括胰腺局灶性擴大、無擴大或正常胰腺及混合型。病變區胰腺在T1WI上信號減低，而T2WI信號稍高，動態增強掃描動脈期病變區輕度強化，門靜脈期及延遲期病變區呈緩慢漸進性強化[19]。

4.3 磁共振 胰腺周圍的假包膜是胰腺組織纖維化的結果，是AIP的主要影像學特征。在胰膽管改變及假包膜成像上MRI要優于CT，此考慮與組織分辨率有關；主胰管在受胰腺影響的節段不規則地狹窄。磁共振成像(MRI)顯示在T1加權像中具有較低密度的胰腺彌漫性或局部擴大，在T2加權像中則具有較高密度[20]。彌散加權成像(DWI)被用來檢測AIP和評估類固醇的治療效果，AIP患者病變的ADC值顯著低于胰腺癌。Muhi等發現最佳鑒別AIP和胰腺癌的ADC臨界值是0.88×10-3mm2/s，其敏感性為100%，特異性為89%。磁共振胰膽管造影(MRCP)因其非侵入性并可獲得胰膽管的高質量成像而應用普遍，但不能完全取代ERCP的作用；MRCP可顯示主要胰管擴散狹窄或節段狹窄，胰腺段膽總管狹窄，膽管近端擴張和膽囊擴大。

4.4 正電子發射計算機斷層掃描(PET-CT) PET-CT可獲得全身的總體圖像，且對腫瘤的發現特別敏感,以基于放射性藥物成像劑的攝取來定位正常或異常生理學區域，在炎性疾病的發現中有一定價值；1999年以來在IgG4相關疾病的病例報告中已顯示18F-FDG在胰腺和胰腺外病變的攝取;另外有研究報道了與硬化性膽管炎、唾液腺炎和淋巴結病有關的AIP病例的胰腺外發現。AIP在PET中表現為胰腺實質彌漫性或局灶性FDG高攝取[21,22],部分參數包括胰腺病變與肝SUV、唾液腺SUV、前列腺癌SUV的比例可能有助于AIP的鑒別,部分形態和代謝特征包括倒V型前列腺表現和相應的膽管病變對診斷AIP有很高的特異性。PET-CT作為對CT和MR的補充，可能會提高診斷的準確性;

5 AIP的治療

目前，糖皮質激素被認為在AIP的長期治療中效果確切。在糖皮質激素治療之前，必須完全排除其他類型的胰腺疾病。AIP的治療可分為三個階段：誘導緩解、復發治療、緩解的維持。

日本的共識指導原則提出了建議的初始口服前口服潑尼松劑量為0.6 mg/(kg·d)，治療2～4周,隨后每隔1～2周，劑量減少5 mg，而維持劑量(5.0～7.5 mg/d)治療3年[23]；然而，這種對類固醇治療的維持既有優點亦有缺點。在西方國家，類固醇治療往往局限于短期治療，因可能發生糖尿病、骨質疏松、白內障、胃潰瘍和感染等不良事件；利妥昔單抗被成功用于治療IgG4疾病，B細胞耗竭可能對1型AIP有效,對AIP誘導緩解目前正在研究中，通常用于患有復發性疾病的患者。鑒于AIP復發率高，以及長期類固醇治療的潛在風險，另一種方法是使用免疫調節劑作為類固醇保護劑。在多數復發型1型AIP患者中，重新用藥或增加潑尼松龍的劑量有效。在西方國家有學者發現，對于復發或對類固醇治療有抵抗的患者，在使用免疫調節藥物如硫唑嘌呤、甲氨蝶呤、嗎替麥考酚酯等時，與僅使用類固醇治療的患者相比，無復發生存率相似[25]。在意大利小組的研究中，為了防止AIP復發，硫唑嘌呤是一種有效且安全的治療方法[24]。

綜上所述，AIP是一種新發的慢性胰腺炎，目前發病機制尚不明確，其臨床表現缺乏特異性，易與胰腺癌混淆，需血清學、影像學及病理組織學協同診斷，臨床診斷棘手，誤診率高，雖然激素治療有效，但復發率較高。隨著認識的不斷深入，診治水平雖有明顯提高，但仍需進一步探討研究。