肝內膽管癌的外科治療進展

肖建，肖衛東

(南昌大學第一附屬醫院，南昌330006)

肝內膽管癌是僅次于肝細胞肝癌的第二常見的肝臟惡性腫瘤，全世界范圍內，其發病率約占消化系統惡性腫瘤的3%，占膽管癌發病構成比的8%～10%，其發病有明顯的地域差異，發病最高的為東南亞地區[1]。肝內膽管癌早期通常無特異性癥狀，少數患者可能會有惡心不適、惡病質、腹痛、盜汗、黃疸等表現，20%～25%的肝內膽管癌為偶然發現[2]。外科手術治療是肝內膽管癌惟一可能達到根治的治療方式。雖然肝內膽管癌的發病率較其他消化系統惡性腫瘤要低，但其給人類健康帶來的危害卻不容忽視?，F就肝內膽管癌的外科治療進展作一綜述。

1 肝切除的范圍與手術切緣

根據不同的病灶位置及周邊器官浸潤情況，肝內膽管癌的肝切除術式大致可分為大范圍肝切除、小范圍肝切除、半肝切除、擴大半肝切除、肝葉切除、肝段切除、肝局部除以及聯合部分腹腔臟器切除。肝內膽管癌的手術治療過程中，為了獲得根治性切除，可能會傾向于切除更多的肝臟來獲取安全的切緣。但有研究稱，大范圍肝切除不但對術后整體生存率并無影響，而且還會增加手術后的并發癥[3]。手術切緣按腫瘤切除后邊界浸潤情況，可分為R0、R1、R2。文獻報道肝內膽管癌的R0切除率可達到88.8%[4]。Bektas等[5]研究發現R0切除或R1切除均可提高肝內膽管癌的整體生存期。

對于手術切緣的寬度，亦有不同的觀點。Marukami等[6]認為只要獲得R0切除，切緣的寬度并不影響肝內膽管癌的復發以及復發的部位。但Spolverato等[7]研究顯示，10 mm及以上的切緣可延長患者術后生存期，手術切緣寬度越小其復發的風險比例越大，然而Zhang等[3]研究卻認為只要保證有5 mm及以上的切緣即可提高肝內膽管癌的手術后整體生存率和無復發生存率。

2 肝門淋巴結清掃術

2.1 行肝門淋巴結清掃術的必要性 長期以來，對于肝內膽管癌是否需行肝門淋巴結清掃術持有不同意見[8]。主要有以下觀點：第一種是肝門淋巴結清掃術可延長術后生存期，利于獲得準確的腫瘤分期，強烈推薦常規行肝門淋巴結清掃術[9]；第二種是雖然肝門淋巴結清掃術不能延長術后生存期，但其有助于獲得準確的組織病理分期，亦可為手術后或無法根治性切除的患者行輔助治療提供分期依據，建議常規行肝門淋巴結清掃術[10, 11]；第三種是不推薦常規行肝門淋巴結清掃術，因其對術后生存期、無復發生存期無益，特別是對無肝門淋巴結轉移的患者[12]；第四種是認為肝門淋巴結清掃術只適宜在經嚴格選擇的病例中實施，不建議常規行肝門淋巴結清掃術[13]。肝內膽管癌的淋巴結轉移率約為 65.4%[10]。雖然有研究指出肝門淋巴結清掃會增加手術時間、術中出血量，增加術后并發癥的發生率[12]，但肝內膽管癌有如此之高的淋巴結轉移率，為了規避這種潛在的風險，越來越多的研究者傾向于行肝門淋巴結清掃術。

2.2 淋巴結清掃與腫瘤大小的關系 研究發現腫瘤大小、邊界與肝門淋巴結轉移相關，對肝內膽管癌生存預后有影響。Kim等[11]認為瘤體直徑是影響生存預后的相關危險因素，此外Vitale等[9]研究表明60歲以下及腫塊型的肝內膽管癌患者，可從肝門淋巴結清掃術中獲益。

3 聯合血管切除術

在影像學上，若血管周被腫瘤組織包繞超過180°，則視為血管侵犯[14]。肝臟惡性腫瘤合并門靜脈、下腔靜脈侵犯通常認為是手術治療的相對禁忌證，但亦有不少學者認為合并肝靜脈、門靜脈、下腔靜脈侵犯的肝臟惡性腫瘤可行手術切除、人造血管重建[15]。近年來，進展期肝內膽管癌合并血管切除亦有不少文獻報道。Miyata等[16]報道68例行手術治療的肝內膽管癌病例，分為合并中肝靜脈切除(27例)組和未行中肝靜脈切除(41例)組，結果兩組的無復發生存率、5年整體生存率差異無統計學意義。此外，Reames等[17]報道了一項納入1 087例肝內膽管癌的多中心回顧性研究，該研究發現大血管切除與否，對術后30、90 d的病死率、術后并發癥發生率、術后整體生存率和無復發生存率并無影響，認為在肝內膽管癌手術治療中實施下腔靜脈切除、門靜脈切除或兩者聯合切除是安全可行的。

4 聯合肝臟分隔和門靜脈結扎的二步肝切除術(ALPPS)

ALPPS于2012年由德國的Schnitzbauer首次提出，為部分處于晚期的肝癌患者提供了一種可能根治的方法[18]。ALPPS的第1步手術為肝臟的離斷、門靜脈結扎，隨著肝臟的增生，達到足夠殘肝體積后行第2步的擴大肝切除，近年來亦出現了諸多改進和變異的ALPPS術式。ALPPS主要的適應證是肝切除后殘肝體積不足(正常肝臟，殘肝體積<30%；肝硬化等異常肝臟，殘肝體積<40%)，通常應用于結直腸癌肝轉移、晚期原發性肝癌合并肝硬化的治療[19]。目前針對肝內膽管癌的ALPPS報道少見，難以整體評價其預期手術療效。Nadalin等[20]報道了一項納入15例行ALPPS的單中心研究，其中只有4例為肝內膽管癌，經過ALPPS的兩步手術后：1例因術后感染于手術后30 d內死亡；1例因肝外膽管復發、轉移于術后4個月死亡；另2例于術后2個月時出現肝內復發，經化療后，術后17個月仍存活。Schadde等[21]回顧國際ALPPS注冊中心的320例行ALPPS資料發現，只有13例(4%)是因肝內膽管癌而行ALPPS，其中2例于術后90 d內死亡(1例死于感染性休克，1例死于神經性厭食所致惡病質)。

5 肝移植

肝細胞肝癌是肝移植術的常見的適應證，但對于不可切除的肝內膽管癌是否適宜行肝移植術有很大的爭議，主要是因肝內膽管癌肝移植術后整體生存期和無復發生存期較低[22]。美國肝病學會(AASLD)制定的2013年版指南將肝內膽管癌作為肝移植的禁忌證[23]，此外，歐洲肝病學會(EASL)制定的2015年版指南亦不推薦膽管癌或混合型肝癌行肝移植治療[24]。但近年來有研究者報告小樣本的肝內膽管癌行肝移植術的臨床資料。Fu等[25]分析了11例肝內膽管癌行肝移植術的術后生存資料，發現術后1、2、3和4年的無復發生存率均為51.9%，整體生存率均為50.5%，該研究者發現部分不可切除的肝內膽管癌患者可經肝移植獲得相對好的預后。Rana等[26]認為聯合新輔助化療的原位肝移植可提高部分患者的長期預后、無復發生存率，應擴大不可切除的肝內膽管癌行肝移植的適應標準。

6 肝內復發后再次手術

肝內膽管癌手術后復發率較高，約為71%，最常見的復發部位是肝臟[27]。肝內復發后，只有約9%的患者有機會再次行肝切除治療，此外復發后再次手術的療效較差，大部分患者在1年內第二次復發[27]。對于手術治療后肝內復發的肝內膽管癌，絕大多數只能行化療、射頻消融治療或經肝動脈灌注/栓塞治療。但亦有學者認為再次肝切除對于部分復發的肝內膽管癌生存有益[28]。Si等[29]回顧了72例經R0切除后復發的肝內膽管癌再次行肝切除術治療的資料，發現復發的肝內膽管癌經再次手術后的1、2、3年二次手術后生存率及1、2、3年二次復發率分別為82.9%、53.0%、35.3%和53.2%、80.2%、92.6%，認為再次肝切除術對于部分復發的肝內膽管癌可獲得較好的生存預后，但復發病灶直徑>3 cm、多復發灶、肝硬化和1年內復發均是影響再次手術預后的獨立危險因素。

總之，隨著肝臟外科手術技術的進步和發展，使得原先不能手術切除的，通過術前腫瘤降期、分步手術以及聯合臟器切除等可手術切除，甚至達到根治性切除。但肝內膽管癌手術治療后遠期預后差，仍有較高的復發率，同時在手術切緣、肝門淋巴結清掃、聯合血管切除、ALPPS手術、肝移植及肝內復發后再次手術等方面尚未達成一致，仍有較多爭議。相信隨著肝臟外科及相關領域理論和技術的不斷發展，以及肝內膽管癌基礎和臨床的深入研究，將會有越來越多的證據支持或改進現有的理念和技術，改善肝內膽管癌患者的預后。