早期胃癌淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的多因素分析

閔叢叢 張 靜 丁士剛 王 曄 付 衛(wèi) 周 鑫

(北京大學(xué)第三醫(yī)院消化科，北京 100191)

我國胃癌的發(fā)病率和死亡率在惡性腫瘤中均高居第2位[1]，嚴(yán)重威脅人類的健康。早期胃癌是腫瘤局限于黏膜層或黏膜下層，無論病灶大小和有無淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移，預(yù)后較好，5年生存率達(dá)90%以上[2]。近年來，隨著內(nèi)鏡技術(shù)的迅速發(fā)展，內(nèi)鏡黏膜下剝離術(shù)(endoscopic submucosal dissection，ESD)已成為治療早期胃癌的首選方法[6]，無淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移是ESD治療早期胃癌的重要前提，故淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移是影響早期胃癌治療方式選擇的關(guān)鍵因素。目前，臨床上準(zhǔn)確判斷淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移仍存在一定困難，因此，分析早期胃癌臨床病理因素和淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的相關(guān)性對于術(shù)前評估淋巴結(jié)狀態(tài)具有重要意義。ESD治療早期胃癌因無法進(jìn)行徹底的淋巴結(jié)清掃而不能獲得淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移信息，而手術(shù)切除可同時獲得臨床病理因素和淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移兩方面的資料。既往關(guān)于早期胃癌淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的相關(guān)因素尚存在爭議，本研究通過回顧性分析2010～2016年我院186例早期胃癌行胃癌根治術(shù)的臨床病理資料，旨在探討早期胃癌淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的相關(guān)因素，為早期胃癌患者選擇最佳的治療方案提供理論依據(jù)。

1 臨床資料與方法

1.1 一般資料

病例選擇標(biāo)準(zhǔn)：①2010～2016年于我院外科接受胃癌根治術(shù)(全胃/胃大部切除術(shù)+淋巴結(jié)清掃術(shù))且術(shù)后病理診斷為胃癌；②符合日本胃癌學(xué)會(Japanese Gastric Cancer Association，JGCA)關(guān)于早期胃癌的定義,即腫瘤局限于黏膜層或黏膜下層，無論有無淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移[3]；③患者具有完整的臨床和病理資料；④術(shù)前均未接受過放化療。排除標(biāo)準(zhǔn)：進(jìn)展期胃癌；既往因胃癌接受過內(nèi)鏡下治療后追加手術(shù)的早期胃癌。

檢索我院外科胃癌數(shù)據(jù)庫，符合入選標(biāo)準(zhǔn)和排除標(biāo)準(zhǔn)，共入組186例早期胃癌，其中男130例，女56例。年齡25～87歲，(61.1±12.6)歲。近端胃癌根治術(shù)29例，遠(yuǎn)端胃癌根治術(shù)126例，全胃胃癌根治術(shù)31例。清掃淋巴結(jié)總數(shù)為3803枚，平均清掃淋巴結(jié)20.4枚。根據(jù)手術(shù)病理淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移情況，將早期胃癌患者分為有淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移組(22例)和無淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移組(164例)。

1.2 觀察指標(biāo)

性別、年齡、腫瘤大小、腫瘤部位、大體分型、有無潰瘍、浸潤深度、組織學(xué)分型、腫瘤數(shù)目等臨床病理特征。參照日本胃癌學(xué)會(JGCA)2014年制定的胃癌治療第4版[3]，腫瘤大小以腫瘤的最大直徑計算，腫瘤數(shù)目以術(shù)后病理的病灶數(shù)目為準(zhǔn)，分為單發(fā)和多發(fā)(≥2個病灶)，浸潤深度以最深一點處病灶的浸潤程度為準(zhǔn)，分為黏膜層和黏膜下層。以胃大彎和胃小彎3等分，將胃分為上、中、下部，上部包括賁門和胃底，中部包括胃體，下部包括胃竇和幽門。大體分型分為隆起型(Ⅰ和Ⅱa型)，平坦型(Ⅱb型)，凹陷型(Ⅱc和Ⅲ型)以及復(fù)合型(包含兩種類型)。組織學(xué)分型分為分化型和未分化型，前者包括高中分化腺癌、管狀腺癌、乳頭狀腺癌，后者包括低分化腺癌、黏液腺癌、印戒細(xì)胞癌及未分化腺癌。

1.3 統(tǒng)計學(xué)處理

采用SPSS18.0軟件進(jìn)行統(tǒng)計學(xué)分析。采用二元logistic回歸分析早期胃癌淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移與臨床病理特征之間的關(guān)系，采用多因素logistic回歸模型進(jìn)行多因素分析，并聯(lián)合獨立影響因素進(jìn)行分層分析。P<0.05差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 早期胃癌淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的單因素分析

單因素分析顯示浸潤深度(OR=3.243，P=0.020)、組織學(xué)分型(OR=3.493，P=0.013)、有無潰瘍(OR=6.566，P=0.013)與早期胃癌淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移顯著相關(guān)。與局限于黏膜內(nèi)、分化型、無潰瘍的早期胃癌相比，浸潤至黏膜下層、未分化型以及合并潰瘍的早期胃癌更容易發(fā)生淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移。患者的年齡、性別、腫瘤部位、腫瘤大小、大體分型、腫瘤數(shù)目均與淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移無關(guān)(P均>0.05)，見表1。

2.2 早期胃癌淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的多因素分析

對logistic回歸模型單因素分析中有意義的自變量(浸潤深度、組織學(xué)分型和有無潰瘍)和可能有意義的因素(腫瘤大小)進(jìn)行多因素分析，結(jié)果顯示浸潤至黏膜下層(OR=3.370，95%CI:1.191～9.537，P=0.022)、未分化型(OR=3.325，95%CI:1.187～9.313，P=0.022)、合并潰瘍(OR=5.202，95%CI:1.144～23.662，P=0.033)是早期胃癌淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的獨立影響因素，其中潰瘍是作用最強(qiáng)的影響因素，即合并潰瘍的早期胃癌發(fā)生淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的風(fēng)險是不合并潰瘍的5.202倍(表2)。

2.3 分層分析

將上述3個獨立影響因素(浸潤深度、組織學(xué)分型、有無潰瘍)進(jìn)一步分層分析顯示，當(dāng)腫瘤為分化型且不合并潰瘍時，無論浸潤深度，均未見淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移(0/41)；當(dāng)腫瘤為未分化型且不合并潰瘍時，僅2例出現(xiàn)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移；其余合并潰瘍的各組均出現(xiàn)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移，且合并的影響因素越多，淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移幾率越大，當(dāng)腫瘤同時浸潤至黏膜下層、未分化型且合并潰瘍時，淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移率高達(dá)37.5%(12/32)。

3 討論

早期胃癌的預(yù)后較好，隨著內(nèi)鏡微創(chuàng)技術(shù)的發(fā)展，ESD已成為治療早胃癌的新選擇[4,5]，無淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移是內(nèi)鏡治療的重要前提。因此，術(shù)前準(zhǔn)確評估淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移對于早期胃癌患者治療方式的選擇至關(guān)重要。超聲內(nèi)鏡和多螺旋CT等影像學(xué)檢查對判斷早期胃癌淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的敏感性和特異性不理想[6,7]，因此，分析早期胃癌淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的相關(guān)因素具有重要的臨床意義，但目前關(guān)于早期胃癌淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移相關(guān)因素的研究尚無統(tǒng)一意見。

表1 早期胃癌淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的單因素分析

表2 早期胃癌淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的多因素logistic回歸分析

本研究單因素分析顯示浸潤深度、組織學(xué)分型、有無潰瘍與早期胃癌淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移顯著相關(guān)(P<0.05)，多因素分析表明腫瘤浸潤至黏膜下層、未分化型、合并潰瘍是早期胃癌淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的獨立影響因素。早期胃癌的淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移率約7.8%～18.3%[8～10]。本研究186例早期胃癌的淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移率為11.8%，黏膜下癌的淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移率明顯高于黏膜內(nèi)癌(17.8%和6.2%)，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P=0.020)，且浸潤深度是早期胃癌淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的獨立影響因素(OR=3.370，95%CI:1.191～9.537)，與范曉飛等[11]、婁喬等[12]、Shen等[13]、Lim等[14]的研究結(jié)果一致。這可能是由于胃壁黏膜下層有豐富的毛細(xì)淋巴管和血管，且淋巴管內(nèi)皮細(xì)胞之間間隙較大，當(dāng)腫瘤細(xì)胞浸潤至黏膜下層時，容易侵入淋巴管[15]。既往研究顯示[11～13]，組織學(xué)分型也是影響早期胃癌淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的重要因素。本研究單因素分析顯示組織學(xué)分型與早期胃癌淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移顯著相關(guān)(P=0.013)，多因素分析顯示組織學(xué)分型是早期胃癌淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的獨立影響因素(OR=3.325，95%CI:1.187～9.313)，與上述研究結(jié)果相似。

Haruta等[16]認(rèn)為潰瘍是早期胃癌淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的獨立影響因素，而多數(shù)研究未發(fā)現(xiàn)潰瘍與早期胃癌淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移相關(guān)[11-13, 17]。在本研究中，合并潰瘍的早期胃癌淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移率明顯高于無潰瘍者[16.8%(20/119)vs. 3.0%(2/67)，P=0.013]，而伴淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移中高達(dá)90.9%(20/22)的患者合并潰瘍，而不伴淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移者中的比例為60.4%(99/164)(P<0.05)；多因素分析顯示潰瘍是早期胃癌淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移作用最強(qiáng)的獨立影響因素(OR=5.202)。進(jìn)一步分層分析表明，分化型且不合并潰瘍的早期胃癌，無論浸潤深度和腫瘤大小，均未見淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移(0/41)，這部分病人可考慮行內(nèi)鏡下ESD治療，但需要仔細(xì)評估術(shù)后病理標(biāo)本，包括浸潤深度、基底側(cè)切緣和水平側(cè)切緣是否有癌殘留以及有無脈管內(nèi)癌栓，必要時追加手術(shù)，術(shù)后也應(yīng)密切隨訪；當(dāng)腫瘤為未分化型且不合并潰瘍時，只有2例出現(xiàn)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移，其腫瘤最大直徑均超過2 cm；合并潰瘍的早期胃癌患者均有淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移。由此我們可以看出，有無潰瘍是影響早期胃癌淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的重要因素，可為早期胃癌術(shù)前淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移狀態(tài)評估及治療方式選擇提供理論依據(jù)，對我國早期胃癌ESD擴(kuò)大適應(yīng)證的探索具有一定的指導(dǎo)意義，這是本研究與既往多數(shù)研究的不同之處。潰瘍促進(jìn)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的機(jī)制可能與組織炎癥有關(guān)，潰瘍基底部的炎癥反應(yīng)導(dǎo)致充血、毛細(xì)血管水腫，從而增加內(nèi)皮細(xì)胞間隙，有利于癌細(xì)胞的侵襲，癌細(xì)胞沿著毛細(xì)血管侵入淋巴管，然后發(fā)生淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移[18]。

另外，很多研究[11～14]表明腫瘤大小(≥2 cm)是早期胃癌淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的獨立危險因素，而本研究未得出相似的結(jié)論，可能與樣本例數(shù)偏少有關(guān)，有待擴(kuò)大樣本量進(jìn)一步驗證。Shen等[13]和Lim等[14]報道大體分型與早期胃癌淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移有關(guān)，本研究早期胃癌以凹陷型多見(104/186)，且凹陷型的轉(zhuǎn)移率較高(15.4%)，但并未發(fā)現(xiàn)大體分型與淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移具有相關(guān)性(P=0.686)。范曉飛等[11]和Jin等[17]研究表明女性是早期胃癌淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的獨立影響因素，雖然本研究中女性患者的淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移率相對較高(17.9%)，但差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)。

綜上所述，腫瘤浸潤至黏膜下層、未分化型以及合并潰瘍均是早期胃癌淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的獨立影響因素，其中合并潰瘍時出現(xiàn)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的風(fēng)險更大，可為術(shù)前治療方式的合理選擇提供重要參考。本研究中分化型且不合并潰瘍的早期胃癌淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的風(fēng)險較低，可考慮行內(nèi)鏡下治療，但術(shù)后應(yīng)密切隨訪，必要時追加手術(shù)。本研究的不足之處是一項單中心回顧性研究，樣本例數(shù)偏少，需要擴(kuò)大樣本量進(jìn)行驗證得出可靠結(jié)論。

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