結節性硬化癥伴梗阻性腦積水1例報道

陳夢縈 展淑琴 車 璐 曹軍霞 鞏付華 鄭少微

西安交通大學第二附屬醫院神經內科，陜西 西安 710004

結節性硬化癥(tuberous sclerosis comlex，TSC)是一種罕見的常染色體顯性遺傳病，也可見散發病例，可以累及腦、肺、心、腎臟等全身多個器官。室管膜下巨細胞星形細胞瘤(subependy-mal giant cell astrocytoma，SEGA) 是一種較罕見的神經上皮組織腫瘤，是TSC特征性病變之一，也是其主要致死性病因之一。本研究對1例TSC合并SEGA待排患者的臨床資料進行分析，并系統復習相關文獻。早期識別該病的典型臨床表現和影像學特征，對于治療和預后意義重大。

1 臨床資料

患者 女，18歲，發作性意識不清、四肢抽搐18 a，視力下降2個月。出生8個月后開始出現發作性意識不清、四肢抽搐，呈全面性強直-陣攣性發作，服用各種抗癲癇藥物，發作頻率仍然增多，每次發作時間延長，現服用“托吡酯、癲癇寧、化風丹”等藥物。1歲時面部雙頰出現紅色丘疹。智能減退，無法完成初中學業，退學。生于甘肅隴南，父母體健，弟弟妹妹體健。否認家族性遺傳病史。

檢查：發育遲緩，智力低下，體型偏瘦，面部鼻翼、雙頰蝶形分布的紅色丘疹、結節，質硬(纖維血管瘤，圖1、2)。腰骶部不規則增厚并稍高起的表面起皺的軟斑塊(鯊魚皮樣斑塊，圖3)。眼科檢查示視乳頭水腫。

輔助檢查：2010年頭顱MRI及CT示：雙側腦室內、皮質及皮質下多發結節影伴鈣化(圖 4～6)。2017年頭顱MRI示雙側側腦室壁多發結節樣短T2信號影，左側室間孔區不規則占位，大小約1.2 cm×1.6 cm×1.8 cm，T1WI 呈低信號，T2WI呈稍高信號，室管膜下巨細胞瘤待排，幕上腦室擴張積水(圖7)。眼球及眼眶MRI平掃未見異常。胸部CT平掃未見異常。腎動脈及腎臟CT平掃示：雙腎多發錯構瘤及胸腰椎骨質改變，符合結節性硬化癥表現；肝內多發小血管瘤(圖8)。

2 討論

TSC是胚胎發育早期細胞分化、增殖和遷移異常所致的先天性疾病，可累及各個胚層，表現為皮膚、內臟、中樞神經系統的錯構瘤。腦部是最常受累的部位，可表現為皮質結節、腦白質異常、室管膜下結節(subependymal nodule，SEN)、SEGA四種病變[1]。SEGA發生率為1.7%～14%，腫瘤組織學上起源于室管膜巨大星形細胞，多位于室間孔附近，病理上多為偏良性的腫瘤，生長緩慢。SEGA患者有較長的生存期，10 a生存率約為80%。

TSC 合并 SEGA 的臨床表現為：(1) 典型的Vogt 三聯征，包括面部皮膚血管瘤、癲癇發作和智能減退。皮膚損害特征性表現為對稱蝶形分布于口鼻三角區的淡紅色或紅褐色丘疹，堅硬蠟樣，隨年齡增長逐漸融合成片，約20%患者10歲以后可見腰骶部鯊魚皮樣斑塊，呈灰褐色、粗糙，略高于皮膚，為結蹄組織增生所致。70%～90%的患者出現癲癇發作，可自嬰兒痙攣癥開始，隨之轉化成部分性發作或全面強直-陣攣發作。智能減退多呈進行性加重，常伴有情緒不穩、行為幼稚、易沖動等精神癥狀。現多認為皮質結節是癲癇發作及智力障礙的原因，結節的數目和位置與腦功能障礙的程度相關。(2)顱內高壓癥狀，

圖1面部纖維血管瘤圖2面部纖維血管瘤圖3腰骶部鯊魚皮樣斑塊

圖7 左側室間孔區不規則占位，大小約1.2 cm×1.6 cm×1.8 cm，T2稍高信號影，幕上腦室擴張積水 圖8 雙腎多發錯構瘤

當SEGA阻塞室間孔及三腦室時，會引起梗阻性腦積水，患者出現頭痛、嘔吐及視乳頭水腫[2]。(3)眼部病變：50%患者有視網膜和視神經膠質瘤，最特征性的表現為視網膜晶體瘤，通常無癥狀，易誤診為視盤水腫或視神經炎[3]，國內報道極少，較為罕見。(4)腎臟病變：錯構瘤、囊腫較為常見，TSC患者的腎錯構瘤多發且常累及雙側，腫瘤一般較大，出現癥狀的可能性明顯高于一般的腎錯構瘤[4]。(5)肝臟病變：TSC伴肝臟血管平滑肌脂肪瘤較少見，可以單發，也可以多發，多為青年人，無肝功能損害。骨骼病變：大多數表現為顱骨、椎骨、骨盆及長骨等處的結節性骨質硬化灶，部分為指(趾)骨囊腫[6]。TSC可以影響全身各器官系統和也可發生于各種族群體[5]。本例患者有典型的面部纖維血管瘤及腰骶部鯊魚皮樣斑塊，18 a癲癇發作病史，智能減退未能完成學業，腦積水嚴重，有明顯的顱內高壓癥狀，視乳頭水腫，視力下降；雙腎多發錯構瘤；肝內多發小血管瘤；胸腰椎骨質改變；與上述臨床特點相符，符合2012年國際結節性硬化癥共識會議制定的TSC診斷標準[6]，堪稱教科書級經典。

TSC 患者 CT檢查可見側腦室壁散在分布的室管膜下結節，為等或稍高密度，常見內部鈣化(燭淚征)。MRI可發現白質病灶、皮質及皮質下結節。SEGA 患者 MRI常表現為側腦室不規則團塊狀信號，T1WI 呈低信號或等信號，T2WI呈等信號或高信號，可有多房囊變，瘤內鈣化點表現為空信號，增強掃描有顯著均勻強化。本例患者2010年頭顱MRI及CT示：雙側腦室內、皮質及皮質下多發結節影伴鈣化。2017年頭顱MRI示幕上腦室擴張積水，雙側側腦室壁多發結節樣短T2信號影，左側室間孔區不規則占位，大小約1.2 cm×1.6 cm×1.8 cm，T1WI 呈低信號，T2WI呈稍高信號，符合SEGA患者的影像學表現。

病理學上SEGA瘤體呈類圓形結節狀，大小不一，切面呈灰白色，質地較硬，可有壞死、液化或囊性變。腫瘤由較多的胞漿豐富的嗜伊紅細胞組成，細胞異形性不大。本例患者為我科門診患者，隨訪得知由于經濟原因，患者未進行手術，故無法取得病理學資料。

SEGA 應與側腦室室管膜下瘤和脈絡叢乳頭狀瘤及SEN等相鑒別。側腦室室管膜下瘤多見于中、老年齡組，增強后病變強化不明顯，DWI 呈低信號；脈絡叢乳頭狀瘤在嬰兒更常見，MRI 呈T1低信號，T2高信號，增強掃描大多有顯著強化，臨床可表現為交通性腦積水。SEGA 與 SEN 位于側腦室內，均是結節性硬化癥的主要特征之一，但 只 有 一 小 部 分SEN會 繼 續 生 長 形 成SEGA。當腫瘤逐漸增大并出現顱內高壓甚至腦積水時，SEGA 診斷較明確。有文獻報告，根據連續影像學資料觀察顯示SEGA的平均生長速度為每年3.44 mm(腫瘤直徑)[7]。當 SEN 直徑 >10 mm，位于室間孔附近且鈣化不全時，很可能形成 SEGA[6，8]。本例患者7年前頭顱MRI考慮為SEN，此次MRI示左側室間孔區占位，大小約1.2 cm×1.6 cm×1.8 cm，梗阻性腦積水明顯，應考慮形成SEGA。

TSC 合并SEGA 主要采用手術治療，有兩種手術入路：經額葉皮質入路和經胼胝體-穹窿間入路。若腫瘤明顯偏向一側，則經該側額葉皮質入路較為合適；而對于雙側腫瘤、腫瘤基底附著于透明隔、腫瘤較大侵及第三腦室時，推薦選擇胼胝體入路；而腫瘤局限于一側腦室且體積較小時，則兩種入路均可[9]。近年相關文獻多認為，經胼胝體-穹窿間入路可更有效地開通雙側側腦室并有利于腦室與蛛網膜下腔的交通，故可避免再行腦室分流術。KOTULSKA等[10]對 57 例TSC 并 SEGA 患者隨訪發現，腫瘤直徑越大，術后并發癥發生風險越高，當腫瘤直徑<2 cm 時手術相對安全，腫瘤完全切除者可治愈。本例患者腫瘤直徑<2 cm，已出現腦積水癥狀，且視力下降明顯，應積極采取手術治療，推薦經胼胝體-穹窿間入路，手術相對安全。

當腫瘤>3 cm、雙側、多發或復發時，手術風險成倍升高，對于這些不適用手術治療者，mTOR抑制劑作為新型治療藥物引起廣泛關注。mTOR抑制劑能夠靶向抑制mTOR通路的活性，從而控制細胞周期蛋白合成，糾正其過度活化，從病因上治療，對腫瘤生長起到抑制作用。mTOR抑制劑對TSC合并的肺、腎等臟器病變均有較好的治療效果。目前mTOR抑制劑雷帕霉素和雷帕霉素的衍生物依維莫司已被FDA批準用于治療伴有SEGA的成人和兒童，但并不能根除腫瘤。同時，也可用于伴有腎血管平滑肌脂肪瘤但無需立即手術的成人，JOHN等[11]認為雷帕霉素較經皮栓塞能更好地防止出血、復發，保護腎功能。

總之，TSC是一種累及全身多系統的常染色體遺傳病，臨床表現復雜多變，應提高臨床醫師對TSC并SEGA的認識；加強對TSC患兒家長的宣教，定期隨訪，以早期發現SEGA，盡早手術治療。

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(收稿2017-09-05 修回2017-11-06)