替羅非班治療阿替普酶靜脈溶栓后再閉塞的療效觀察

孫 原 石秋艷 李艷玲 楊 斌 張春陽 李冬梅 王翠蘭 李 弘

華北理工大學附屬醫院神經內科重癥病房，河北 唐山 063000

NINDS研究和ECASS Ⅲ研究已經證實，超早期阿替普酶靜脈內溶栓治療急性缺血性腦卒中是有效的、安全的。但阿替普酶靜脈內溶栓治療后，血管再通患者中仍有14%～34%再閉塞率[1-2]。急性缺血性腦卒中靜脈溶栓成功后再閉塞嚴重影響患者的預后，基于此許多臨床試驗試圖改變這一結果。ARTIS試驗顯示，急性缺血性腦卒中患者使用阿替普酶后立即靜脈注射阿司匹林3個月結局并未得到改善，反而癥狀性顱內出血(sICH)的風險增加[3]，考慮到阿司匹林對血小板非選擇性和長時間的抑制作用，ARTIS研究并不能排除早期抗血小板治療可能的獲益。替羅非班是一種選擇性的非肽類糖蛋白Ⅱb/Ⅲa受體拮抗劑，半衰期2 h，停藥4 h內延長的出血時間可恢復正常。血小板糖蛋白Ⅱb/Ⅲa受體與替羅非班結合后，可抑制血小板聚集和纖維蛋白的結合。此外，SaTIS試驗已證實了替羅非班的安全性。對于治療再閉塞而言，替羅非班可能是更優的選擇。

1 資料和方法

1．1病例選擇入組2016-01—12溶栓有效后再閉塞病例60例，男37例，女23 例。隨機分為A、B 2組各30 例。2組年齡、性別、重病及輕病情況、治療前NIHSS評分差異無統計學意義(P>0.05)，具有可比性。

溶栓的入選標準[4]：(1)發病3 h內入選標準：①具有缺血性腦卒中引起的神經功能缺損癥狀；②神經癥狀出現<3 h；③年齡≥18歲；④患者或法定代理人簽署知情同意書。(2)發病3～4.5 h內入選標準：①具有缺血性卒中所引起的神經功能缺損癥狀；②癥狀持續出現3～4.5h；③年齡≥18歲；④患者或法定代理人簽署知情同意書。

溶栓的排除標準[4]：(1)發病3 h內排除標準：①近3個月有卒中史或重大頭部外傷史；②懷疑蛛網膜下腔出血；③近1周內在不易壓迫部位有過動脈穿刺；④動靜脈畸形、顱內腫瘤、動脈瘤；⑤近期有椎管內或顱內手術；⑥既往有過顱內出血；⑦血壓收縮壓≥180 mmHg(1 mmHg=0.133 kPa)，或舒張壓≥100 mmHg；⑧有活動性內出血；⑨存在急性出血傾向，包括血小板計數<100×109個/L，或其他情況；⑩已口服抗凝者PT>15 s或INR>1.7；48 h內用過肝素治療(APTT大于正常范圍上限)；血糖<2.7 mmol/L；目前正在應用Xa因子抑制劑或凝血酶抑制劑，各種敏感的指標檢查異常(如APTT、INR、血小板數量、ECT；TT或恰當的Xa因子活性測定等)；CT可見多腦葉梗死(低密度影1/3大腦半球)；近2周內有過嚴重外傷或大型手術史；妊娠；癲癇發作以后所致的神經損害癥狀；癥狀快速改善的腦梗死或輕型腦梗死；近3周內有胃腸或泌尿系統出血；近3個月有過心肌梗死史。(2)發病3～4.5 h排除標準：在發病3 h排除標準基礎上增加以下標準：①年齡>80歲；②嚴重卒中(NIHSS評分>25分)；③口服抗凝藥(不考慮INR水平)。

溶栓結束后溶栓有效[5](NIHSS評分改善2分以上或完全恢復者)發生再閉塞者(再閉塞判定標準[5]：頭部CT 排除顱內出血后，NIHSS評分從最初改善2分后，再惡化2分或與基線評分比較惡化4分)為入組病例。

1．2治療方案入組病例隨機分為2組，A 組30 例為對照組，阿替普酶靜脈溶栓后常規治療；B 組30例為替羅非班治療組，溶栓后替羅非班首劑5 μg/kg靜脈推注3 min，續以0.075 μg/(kg·min)靜脈持續泵入24 h。A 組、B組均予降脂、改善側支循環、抗氧自由基、改善腦神經細胞代謝、神經營養、早期康復鍛煉等常規治療。溶栓24 h后頭顱CT證實無顱內出血，無系統出血癥狀，2組均給予阿司匹林片抗血小板聚集，0.15 g口服，1次/d。

1．3療效評定(1) 神經功能缺損評分采用美國國立衛生研究院卒中量表(NIHSS)[6]分別觀察溶栓前、溶栓后癥狀加重(再閉塞)時以及24 h及7 d的NIHSS評分。(2)對溶栓后90 d的患者進行改良Rankin量表(mRS)評分評定生活質量，評定標準mRS 0～2分為遠期預后較好。(3) 不良事件發生率：癥狀性腦出血率、病死率。如出現腦出血及其他系統部位出血，肺、心臟等并發癥均記載發生的時間、程度及處理過程和結局。

2 結果

2．1治療結果溶栓前2組NIHSS分值情況見表1。溶栓前、溶栓后癥狀加重(再閉塞)時2組NIHSS評分差異無統計學意義(P>0.05)；溶栓后24 h及7 d 2組NIHSS評分有顯著差異(P<0.05)。

2．2預后情況90 d時mRS 0～2分為遠期預后較好者：A組9例( 30%)，B 組26例(86.7%)，2組比較差異有統計學意義(P<0.05)。不良事件見表2。2組非癥狀性腦出血(出血性梗死)、癥狀性腦出血(腦實質內血腫)發生率、其他部位出血發生率以及病死率比較差異均無統計學意義(P>0.05)。

表1 溶栓時及溶栓后2組各時間點NIHSS 評分比較

注：與A組相比較，*P<0.05，#P>0.05

表2 2組不良事件比較 [n(%)]

注：與A組相比較，#P>0.05

3 討論

超早期靜脈溶栓治療急性缺血性腦卒中，已被證實能迅速開通早期閉塞腦血管，是最為有效的治療方案。但阿替普酶治療后，血管再通率僅有46%[7]，且血管再通患者中也有14%～34%出現再閉塞[1-2]。阿替普酶治療急性缺血性腦卒中時激活了明顯的促凝血反應，強烈激活凝血級聯導致凝血酶的形成[8]，這一點已被證實。肝素治療血管再閉塞的失敗被證實是由肝素結合凝血酶上的纖維蛋白及其可溶性碎片的位點被掩蓋所致[9]。由于凝血酶是最有效的血小板激活物[10]，因此，阿替普酶治療缺血性腦卒中不僅可能導致纖維蛋白沉積，并引起血小板聚集，從而形成血栓。阿替普酶激活血小板聚集的過程中，糖蛋白Ⅱb/Ⅲa受體(整合素家族成員)起到關鍵的作用。激活的糖蛋白Ⅱb/Ⅲa受體結合纖維蛋白原分子，形成相鄰血小板之間的橋梁，從而促進血小板聚集和積蓄[11-13]。基于以上的病生理學證據，本研究也證實替羅非班改善阿替普酶溶栓后再閉塞患者的腦組織再灌注。同時，也有一些臨床研究顯示，阿替普酶聯合替羅非班完全的開通了急性閉塞的基底動脈[14-15]，這一事實支持了我們的觀點。因此，溶栓治療后發生的再閉塞，通過高選擇性糖蛋白Ⅱb/Ⅲa受體抑制劑治療可以促進血管的完全再通。替羅非班是一種選擇性的非肽類糖蛋白Ⅱb/Ⅲa受體拮抗劑，半衰期短約2 h，停藥后平均3 h內延長的出血時間可恢復正常[16]，且不具有抗原性，不良反應少。同時，替羅非班具有強效抗血小板作用，現已廣泛應用于急性冠脈綜合征和高危PCI中[17-19]。SaTIS[20]試驗證實在急性腦梗死中使用替羅非班是安全的。

本研究A 組血管再閉塞患者給予基礎治療后，僅9例(30%)神經癥狀好轉。如何治療溶栓后再閉塞成為目前治療急性缺血性腦卒中亟待解決的問題。血管內介入治療是目前推薦的在時間窗內治療的方案，但血管內治療需要復雜的操作及必要的設備，且有耽擱。此方案在短時間大范圍內施行有一定困難。而本研究中，B組在出現再閉塞后立即給予替羅非班靜脈注射并維持靜脈持續泵入24 h，患者溶栓24 h、7 d后NIHSS評分明顯較A組降低(P<0.05)，說明替羅非班近期療效明顯。同時，隨訪觀察90 d時2組神經功能均有改善，但B 組比A 組神經功能改善明顯(P<0.05)，說明替羅非班長期預后效果明顯。替羅非班能夠抑制阿替普酶溶栓后激活的凝血酶導致的血小板聚集，從而起到治療再閉塞的良好作用，使缺血腦組織灌注增加，改善了神經功能及臨床預后。2組出血率、病死率無明顯差異，提示靜脈應用替羅非班治療是安全的。

在急性缺血性腦卒中阿替普酶靜脈溶栓后出現再閉塞序貫給予替羅非班治療能顯著減少再閉塞率，改善急性缺血性腦卒中的近期與長期預后，不增加癥狀性腦出血、死亡等并發癥。因本研究資源有限，樣本量較小，下一步研究需大樣本、雙盲、隨機試驗來觀察替羅非班的治療效果。

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(收稿 2017-03-15 修回2017-11-15)